В далеком прошлом эпидемии бактериальных инфекций заканчивались трагически — от чумы, оспы и холеры могли погибнуть жители целого города или деревни, смертность таких болезней как дифтерия и скарлатина превышали 50%. Мощнейшая эпидемия чумы в XIII веке привела к сокращению населения Европы как минимум на треть.
Ключевую роль в борьбе с бактериальными инфекциями сыграла работа шотландского микробиолога Александра Флеминга, открывшего первый антибиотик — пенициллин.
Однако в современном мире растет угроза антибиотикорезистентности — устойчивости некоторых видов бактерий к противомикробным препаратам. В недавнем исследовании австралийского биолога Цзяньхуа Гуо была обнаружена связь антидепрессантов с выработкой этой устойчивости. РБК Тренды поговорили с Вадимом Макаровым — доктором фармацевтических наук и заведующим лабораторией биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН о том, как появляется антибиотикорезистентность и как на это влияют неантибиотические препараты, в том числе антидепрессанты.
Как работают антибиотики
Антибиотик воздействует на клетку бактерии, разрушая ее стенки и ядро, таким образом убивая популяцию и прекращая распространение инфекции. Однако может произойти так, что какой-то вид бактерий выработает ген, разрушающий антибиотик. Тогда этот вид продолжит размножаться, например, в ране и вырастит колонию устойчивых к данному виду антибиотиков бактерий. Такие бактерии может победить только другой антибиотик — к которому у них нет устойчивости. По этой причине сейчас пенициллин используется редко, так как у большинства бактерий есть устойчивость к этому веществу. Фактически, бактерии «привыкли» к пенициллину и научились ему сопротивляться, поэтому в нынешней медицине мало какие инфекции можно побороть с его помощью.
Как появляется антибиотикорезистентность
Доктор фармацевтических наук Вадим Макаров рассказал РБК, какие механизмы используют бактерии для выработки устойчивости к противомикробным препаратам.
По его словам, существует множество путей и механизмов, которые используют бактерии для выработки антибиотикорезистентности, некоторые из которых нам известны, а некоторые еще нет. Наиболее хорошо изучен и документирован процесс спонтанной мутации. Она возникает в участке гена, который ответственен за синтез белка, являющийся целевым для антибиотика. Такая мутация возникает или сама по себе, или под воздействием самых разнообразных факторов:
- другие химические вещества, способствующие мутации генов,
- активные формы кислорода,
- радиация,
- ультрафиолет
- и многое другое.
В результате мутации происходит замена одной аминокислоты или даже нескольких в целевом белке, изменение его формы. Из-за этого антибиотик больше не может связываться и блокировать функцию белка в микроорганизме — получается микроорганизм с устойчивостью к конкретному антибиотику.
Вадим Макаров:
«Вторым по значимости фактором является активация эффлюкс-насосов, специального механизма бактерий, который и в нормальном состоянии обеспечивает защиту бактерии от проникновения в нее опасных химических веществ, выбрасывая их наружу. И снова под воздействием по сути тех же факторов, которые приводят к спонтанной мутации, запускается механизм более активной работы эффлюкс-насосов и те антибиотики, которые в нормальном состоянии могли преодолеть его действие и проникнуть внутрь бактерии, более этого сделать не могут».
Чем опасна антибиотикорезистентность
Устойчивость к антибиотиком — серьезная проблема здравоохранения. Ее рост — один из главных вызовов современной науки. Появляется все больше бактерий, устойчивых ко всем видам антибиотиков — это делает такие болезни как туберкулез трудно излечимыми. Вадим Макаров говорит, что процесс развития резистентности к антибиотикам неизбежен. По словам эксперта, в настоящее время предпринимаются попытки создать препараты нового поколения, к которым резистентность бы не развивалась или развивалась бы очень медленно. К таким исследованиям можно отнести поиск путей подавления вирулентности бактерий, то есть не прямое убийство бактерии, а отключение ее способности выживать в организме; поиск препаратов, воздействующих одновременно на несколько мишеней, при этом мутация в одной из них должна приводить к автоматической гибели микроорганизма, и другие способы борьбы с проблемой.
Вадим Макаров:
«Появление в организме бактерий, устойчивых к антибиотикам, ставит жизнь человека на грань выживания, именно поэтому в нашем арсенале есть антибиотики, направленные на различные мишени в бактерии. Чаще всего бактерии приобретают устойчивость к одному антибиотику, реже к двум и более. При этом нам известны такие штаммы бактерий стафилококка и туберкулеза, которые устойчивы ко всем известным в настоящее время антибиотикам. При поражении человека такой формой бактерии прогноз становится крайне неблагоприятным.
Также в настоящее время ведутся исследования по взаимодействию патогенных бактерий с нормальной микрофлорой человека, очевидно, что их взаимное влияние огромно. Резистентные патогенные бактерии оказывают на микробиом еще большее влияние, чем бактерии, чувствительные к антибиотикам. Не стоит забывать и о возможном переносе генов от бактерий микробиома к патогенным бактериям и обратно, что также является одним из путей выработки антибиотикорезистентности и приводит к изменению нормальной микрофлоры человека».
Могут ли антидепрессанты способствовать выработке устойчивости
Группа ученых Университета Квинсленда провела ряд исследований, чтобы проследить, могут ли антидепрессанты являться потенциальным фактором появления резистентности к антибиотикам. Лаборатория биолога Цзяньхуа Гуо обнаружила, что в образцах бытовых сточных вод больше генов резистентности к антибиотикам, чем в образцах сточных вод из больниц, где антибиотики используются чаще — это навело на мысль о вкладе неантибиотических препаратов в развитие резистентности к антибиотикам.
В 2014 году участники исследовательской группы под руководством Цзяньхуа Гуо заметили, что антидепрессанты, которые являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств в мире, убивают или замедляют рост определенных бактерий, что провоцирует запуск клеточных защитных механизмов, которые помогают бактериям пережить терапию антибиотиками. В 2018 году группа выяснила, что определенная бактерия становится резистентной к нескольким антибиотикам после воздействия флуоксетина, также известного как «Прозак». В исследовании 2023 года изучались 5 других антидепрессантов, 13 антибиотиков и развитие резистентности у кишечной палочки.
Вадим Макаров:
«Множество факторов могут способствовать мутациям генов бактерий, которые приводят к возникновению у них резистентности, в первую очередь это самые разнообразные химические вещества. Все лекарственные препараты еще на стадии доклинических исследований проходят строгие испытания in vitro на предмет их возможного воздействия на мутагенез, и in vivo, где изучается их влияние на возможные мутации в клетках животных. Однако, мы еще не дошли до стадии, когда будем проверять новые лекарственные препараты на их способность ускорять возникновение резистентности к антибиотикам.
Учитывая, что потребление антидепрессантов сравнимо с употреблением антибиотиков, их вклад кажется достаточно значительным. Нет специальных механизмов выработки резистентности, связанных именно с антидепрессантами, — они обладают все теми же свойствами, что и другие химические молекулы, и способствуют и спонтанной мутации, и активации эффлюкс-насосов, и переносу генов из микробиома в патогенную флору».
В самом свежем исследовании группы профессора Гуо бактерии выращивали в хорошо насыщенных кислородом лабораторных условиях. Антидепрессанты вызывали в клетках этих бактерий выработку реактивных форм кислорода, которые в свою очередь активировали защитные механизмы микроорганизмов — в основном, это активировало систему эффлюкс-насосов. Это может быть причиной, по которой бактерии могли противостоять антибиотикам, не имея генов резистентности.
У тех бактерий, которые были выращены в анаэробных условиях, уровень реактивных форм кислорода был гораздо ниже, а резистентность развивалась медленнее. Несмотря на это, один антидепрессант — сертралин — способствовал переносу генов между клетками бактерии. Этот процесс в свою очередь может ускорить распространение резистентности в популяции. Важно то, что такой перенос может происходить от одного вида бактерий к другому, в том числе от безвредных бактерий к патогенным.
Что это значит для человека
Исследование группы профессора Гуо в первую очередь призвано обратить внимание современной фармакологии на связь неантибиотических препаратов с выработкой резистентности у некоторых бактерий. Похожее исследование было проведено в 2018 году группой ученых под руководством профессора Лизы Мейер. В интервью журналу Nature ученые предостерегают людей от прекращения приема антидепрессантов на основе исследования. «Если у вас депрессия, ее нужно лечить самым эффективным образом», — говорит Мейер. Вадим Макаров считает, что для однозначного вывода нужно проводить более точные исследования.
Вадим Макаров:
«Антидепрессанты — только одна небольшая часть химических соединений, с которыми ежедневно сталкивается человек. Они могут способствовать появлению резистентности у бактерий, подчеркиваю, способствовать, а не вызывать. Более того, все проведенные к настоящему моменту исследования имеют очень большие ограничения и в значительной мере могут быть подвергнуты критике. Так, например, в последней статье в PNAS (прим. ред. речь идет о статье профессора Гуо), ученые сравнивали количество антибиотикорезистентных бактерий в сточных водах госпиталей и обычных жилых кварталах, и пришли к выводу, что в сточных водах жилых кварталов антибиотикорезистентных бактерии обнаруживается больше. Не подвергая сомнению сам этот факт, хочется отметить, что это может быть вызвано множеством причин, не связанных с антидепрессантами, например, широким использованием дезинфектантов в больницах».