В сентябре 2022 в журнале «Атлантик» вышел большой материал о Мишеле Гольдмане — бельгийском иммунологе, известном ученом и апологете медицинских исследований. В материале описывается личная история Гольдмана: будучи больным лимфомой, в 2021 году ученый поставил себе вакцину от COVID-19. Скоро иммунолог обнаружил, что его рак начал развиваться более агрессивно, чем прогнозировалось ранее.
Череда похожих кейсов заставила научное сообщество провести ряд исследований, которые в итоге действительно указывают на очень редкую корреляцию усиленного развития определенной формы лимфомы с вакцинацией от COVID-19. В исследованиях подчеркивается, что вакцина может стать лишь катализатором определенных онкологических процессов (специфичных для определенной формы лимфомы) и не вызывает рак сама по себе. Однако обнародование таких неоднозначных открытий — важный этап верификации теорий, которые способны стать настоящим прорывом. А соавторами многих из них становятся обычные пациенты. Рассказываем истории пятерых людей, которые невольно или сознательно повлияли на развитие медицины.
Генриетта Лакс
Многие медицинские исследования проводятся сейчас на клеточных линиях человека. Клеточная линия — это определенный тип тканей, например, нервная или мышечная, поддерживаемый в искусственной среде. Благодаря таким упрощенным подобиям жизненных систем человека (субклонам) ученые тестируют лекарства, вакцины, испытывают новые методы лечения болезней.
Первый человеческий субклон, полученный учеными, — это бессмертная, или непрерывная, клеточная линия HeLa. HeLa обладают уникальными свойствами: они беспрерывно делятся, легко переносят консервацию и могут пережить многолетнюю заморозку. Все это делает их универсальной клеточной моделью человека. Наряду с HeLa в науке сегодня используются и конечные клеточные линии: это соматические клетки человека, которые делятся какое-то время, а затем состариваются и теряют эту способность.
Исходный материал был извлечен 8 февраля 1951 года из опухолевых тканей афроамериканки Генриетты Лакс. За год до этого Генриетту начали беспокоить кровянистые выделения. С этой жалобой она отправилась в больницу Мэриленда для темнокожих — госпиталь Джонса Хопкинса. Там врачи обнаружили у пациентки рак шейки матки и назначили лучевую терапию.
Чтобы диагностировать болезнь, лечащий врач провел биопсию опухолевых тканей шейки матки пациентки и передал материал главному цитологу больницы Джорджу Гею. Так образцы Генриетты получили маркер HeLa — акроним, составленный из имени Henrietta Lacks.
До открытия свойств HeLa исследователи работали с крайне нестабильным клеточным материалом. Чаще всего клетки умирали в процессе эксперимента, реже — доживали до конца исследования. Клетки HeLa оказались необычайно живучими, они безостановочно делились и были потенциально бессмертны.
Гей разослал образцы опухоли по нескольким лабораториями — и клетки пережили транспортировку. Клинические испытания над раковыми тканями Генриетты проходили в нескольких десятках лабораторий одновременно. Ее свойства позволяли в разы быстрее проверять и верифицировать данные независимых исследований.
Несмотря на усилия врачей, Генриетта умерла 4 октября 1951 года. Взятие образцов тканей у темнокожих пациентов обычно проходило без письменного согласия. А потому специалисты, работавшие с HeLa, передавали историю болезни Генриетты журналистам, публиковали личные данные без согласия пациентки и ее семьи.
Случай с бессмертными клетками HeLa спровоцировал медицинский скандал — Джорджа Гея и других исследователей обвинили в нарушении врачебной этики. В результате кейс Генриетты Лакс лег в основу Общего этического правила (Common Rule) 1981 года, которое создало всеобъемлющее руководство для исследований на людях, финансируемых из федерального бюджета. Этот этический регулятор обеспечивал право участника эксперимента на доступ к краткой, но исчерпывающей информации о ходе исследования.
Еще одной особенностью HeLa стало то, что в этих раковых клетках число хромосом колеблется от 76 до 80. В то время как в человеческих соматических клетках насчитывается 46 хромосом. Причиной такой разницы в числе хромосом стал перенос генов вируса папилломы на клетки шейки матки пациентки, вследствии чего на тканях развился рак. Несоответствие хромосомного набора у клеток HeLa и людей было расценено некоторыми исследователями как открытие нового вида клеток. Эту гипотезу выдвинул биолог-эволюционист Ли Ван Вален. Он назвал новый вид Helacyton gartleri в честь выдающегося генетика Стэнли М. Гартлера. В защиту своей гипотезы Вален указывал на то, что клетки HeLa обладают собственным кариотипом и способны аномально долго (или бесконечно) делиться. Позже идея Валена была опровергнута.
Владимир Кушнарев, PhD, патологоанатом, член Harvard Alumni Association:
«HeLa — это старейшая клеточная линия, которая сформировалась по чистому стечению обстоятельств. На ней индустрия и ученые столкнулись с проблемой взаимодействия с пациентом и его родственниками. Во многом благодаря этому впервые сформировались правила получения согласия на использование биоматериала.
Эти клетки как значительно обогатили науку, в том числе за счет воспроизводимости результатов (поскольку везде используется одна клеточная модель), так и внесли трудности. Во-первых, клетки HeLa, клетки карциномы шейки матки, заразили многие клеточные культуры и повлияли на результаты научных публикаций.
Во-вторых, клеточные линии HeLa при сравнении разных исходных образцов из разных лабораторий показывают крайнюю разнородность между образцами, что также ставит вопрос воспроизводимости результатов при использовании, казалось бы, одной и той же клеточной линии.
Я считаю, что перспективы использования HeLa распространяются на все клеточные линии. Я бы выделили 3D и динамическую 4D биопечать с созданием клеточных конструкций для моделей опухолей и инфекционных заболеваний вроде COVID-19 и вируса Эбола. За последние 10 лет здесь наблюдается значимый прогресс».
Сегодня опухолевые клетки Генриетты используются в исследованиях рака и ВИЧ, при тестировании стероидных препаратов, радиоактивных и токсичных веществ. В 2020 году на HeLa испытывали вакцины от COVID-19. А в пятидесятых годах XX века, сразу после открытия, биоматериал Генриетты помог в разработке искусственной роговицы глаза и вакцины от полиомиелита.
Джеймс Фиппс
На протяжении долгого времени натуральная оспа оставалась одной из самых заразных и смертоносных болезней в мире. Только в XVIII веке от нее ежегодно умирало около 400 тыс. человек в Европе. Возбудителями натуральной оспы были ДНК-вирусы двух видов — Variola major (летальность составляла 20–40%, а в период эпидемии доходила до 90%) и Variola minor (смерть наступала в 1–3% случаев).
Болезнь удалось победить благодаря вакцине, изобретенной в конце XVIII века деревенским врачом Эдвардом Дженнером. Последний случай заболевания натуральной оспой зафиксировали в октябре 1977 года, а спустя три года, ВОЗ объявила о полном искоренении болезни.
Оспа передавалась преимущественно воздушно-капельным путем. Около двух недель больной бессимптомно переживал инкубационный период. Потом наступала лихорадка, а кожа и слизистые ткани зараженного человека покрывались сыпью. В острый период болезни пузырьки из сыпи (везикулы) начинали гноиться и кровоточить. Когда острая стадия болезни проходила, пузырьки затягивались коркой, оставляя на коже множественные рубцы. Риск умереть от натуральной оспы стремился к 40%, а самое частое осложнение включало полную или частичную слепоту.
Попытки победить оспу совершались и до Дженнера. Например, на Востоке практиковалась вариоляция, когда здоровому человеку через небольшую рану прививалось содержимое гнойных оспин зараженного человека. В Европе о вариоляции узнали благодаря супруге британского посла в Стамбуле, леди Мэри Уортли Монтегю, которая успешно испытала вариоляцию на своих детях. Тем не менее это был опасный метод профилактики: испытуемые часто болели тяжелой формой натуральной оспы, а смертность таких случаев составляла 2%, что считается недопустимым показателем для современной вакцины. Кроме того, практика вариоляции провоцировала эпидемии, одна из которых началась в 1794 году в Гамбурге.
Вариоляцию перенес и восьмилетний житель Беркли Эдвард Дженнер. Позже он получил медицинское образование и стал деревенским врачом. Долгое время Дженнер работал над созданием эффективной профилактики натуральной оспы. Более двадцати лет он наблюдал за крестьянками, которые заражались коровьей оспой от больного скота. Коровья оспа передавалась людям, но болезнь проходила в легкой форме. Дженнер сделал вывод, что люди переносят инфицирование натуральной оспой намного легче, если до того переболели коровьей. Объединив эти факты, он разработал свой метод двухэтапной вакцинации: решил сперва привить пациенту клетки коровьей оспы, а когда у него выработается иммунитет на вирус, провести вариоляцию человеческой оспы.
Основываясь на своих наблюдениях, 14 мая 1796 года Дженнер привил клетки коровьей оспы восьмилетнему Джеймсу Фиппсу, сыну садовника. Джеймс стал первым человеком, испытавшим на себе вакцину от человеческой оспы. Сама вакцинация (от латинского vacca — «корова») названа в честь этого события.
На эксперименте присутствовала многочисленная комиссия врачей: современники относились к идеям Дженнера с некоторым скепсисом. Двумя годами раньше Лондонское королевское общество уже отклонило его брошюру «Исследование причин и действие коровьей оспы» с формулировкой «не компрометировать репутацию подобными статьями».
Дженнер извлек содержимое из оспенного нарыва на руке доярки Сары Нельмес (в других работах он называет ее Люси) и перенес его на царапину на теле Джеймса. Спустя пару дней мальчик почувствовал легкое недомогание, но коровьей оспой не заболел. После этого Дженнер пошел на рискованный по меркам современной медицинской этики шаг — попытался заразить Джеймса человеческой оспой. Как и предполагалось, заболевание не развилось. Впоследствии Дженнер не раз проверял свой метод, безуспешно пытаясь инфицировать Фиппса человеческой оспой.
Наряду с Дженнером и независимо друг от друга над разработкой прививки трудились и другие врачи. Однако именно публичная вакцинация Джеймса Фиппса привлекла внимание врачебного сообщества, а исследование, в котором подробно описывается состояние мальчика, стало первым опубликованным отчетом по вакцинации.
Вернер Отто Форсман
В 1929 году Вернер Теодор Отто Форсман изобрел новый тип катетеризации и стал основоположником эндоваскулярной хирургии. Чтобы доказать эффективность своего метода, он ввел катетер в свое сердце. Так Форсман стал одновременно и первым пациентом, на ком была проведена такая операция.
Эндоваскулярная хирургия включает в себя операции на сосудах, которые проходят под рентгеновским контролем: через небольшие надрезы (до 4 мм) в организм вводится тонкий катетер, которым выполняются все необходимые манипуляции. Эндоваскулярная хирургия применяется при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, почечных и печеночных патологий, нарушений головного мозга. Такие операции проводят без общего наркоза, а риск осложнений при нем существенно ниже, чем при традиционной хирургической процедуре. Благодаря изобретению Форсмана стало возможным стентирование сердца — операции, которая назначается при инсульте и инфаркте.
Немецкий ученый родился 29 августа 1904 года в Эберсвальде, в семье адвоката Юлиуса Форсмана. В 1929 году юноша получил степень доктора и том же году устроился в Эберсвальдскую хирургическую клинику в окрестностях Берлина. Здесь Форсман и разработал свою методику катетеризации сердца. Чтобы испытать новую технологию, он обработал руку обезболивающим, сделал надрез и ввел тонкий катетер в вену, а затем продвинул зонд на 65 сантиметров через локтевую вену в правое предсердие. Сделав рентген сердца, Форсман убедился, что аппарат достиг органа. Это был первый случай проведения катетера в сердце человека.
В 1930 году Форсман поступил хирургом в знаменитую берлинскую клинику Шарите, где втайне от руководства продолжил свои опыты. Через год он выступил на XXV конференции Германского хирургического общества. Форсман объяснял, что этот метод можно использовать для изучения патологических изменений в кровеносных сосудах пациентов. Он также решил вводить через катетер контрастные вещества в разные отделы сердца, которые помогли бы рентгенологам точнее считывать данные рентгенологического исследования. Доклад Форсмана получил широкий резонанс, а его изобретение было неоднозначно воспринято коллегами. После выступления Форсмана руководитель его клиники, Фердинанд Зауэрбрух, уволил ученого. Зауэрбрух считал, что новая технология может приводить к пневмотораксу (скоплению воздуха в плевральной полости из-за повреждения тканей легких). При тяжелом течении пневмоторакса у больного может остановиться сердце.
Форсман уехал из Берлина в родной Эберсвальд. Там он занимался урологией в одной из больниц для бедных до начала сороковых годов. Во время Второй мировой войны Форсман стал санитарным хирургом, дослужившись до звания майора медицинской службы. В 1945 году он сдался в плен и лишился права работать по специальности в течение 5 лет. В то же время его статья попала в руки американским коллегам Андре Курнану и Дикинсону Ричардсу. Они внедрили метод катетеризации по Форсману в свою медицинскую практику. Сам кардиолог в это время работал в провинциальном городе Бад-Кройцнах. Позднее в своих мемуарах он назвал эту работу «рабским трудом страхового врача».
Шота Чаргазия, клинический ординатор отделения РЭВДиЛ РНЦХ им. Б. В. Петровского:
«Форсман выполнил первую успешную катетеризацию полости сердца у человека. Примечательно то, что он совершил этот эксперимент на себе путем проведения катетера через кубитальную вену в правое предсердие. Хотя за этот поступок он был уволен, заслуга Форсмана в том, что эта форма катетеризации дала толчок дальнейшему развитию нашей профессии.
В последние годы наблюдается общий тренд на увеличение эндоваскулярных вмешательств. Отдельно я бы выделил транскатетерную имплантацию аортального клапана (TAVI). Благодаря этой процедуре в течение часа возможна установка клапана под местной анестезией, а уже через два дня пациенты уходят домой. Это отличная альтернатива открытой хирургии, где выполняется стернотомия, многочасовая операция под общей анестезией, а после следует длительная реабилитация. Сейчас метод Форсмана в первозданном виде не востребован. Однако он в целом показал, что возможна катетеризация через периферические сосуды».
В 1956 году Форсман вместе с Курнаном и Ричардсом получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В том же году врач стал почетным профессором хирургии и урологии Университета Йоханнеса Гутенберга в Майнце.
Дэвид Веттер
Дэвид Веттер родился 21 сентября 1971 года в семье Кэрол Энн и Дэвида Джозефа Веттера. Сразу после рождения у мальчика обнаружили тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), но это не было неожиданностью для родителей. Первый сын Веттеров, Дэвид Джозеф Веттер III, умер в младенчестве от той же болезни.
ТКИД — это группа заболеваний, возникающих из-за наследственных генетических поломок, приводящего к патологиям в работе Т- и В-лимфоцитов. Из-за этого у человека формируется тяжелый иммунодефицит. Если в семье уже есть дети с ТКИД, вероятность рождения следующего больного ребенка будет стремиться к 50%. Лечение болезни на тот момент предполагало трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
В семье Веттеров был возможный донор — старшая дочь Кэтрин. Кроме того, врачи Джон Монтгомери, Мэри Энн Стаут и Рафаэл Уилсон, которые вели беременность Кэрол, заверили будущих родителей, что мальчика в любом случае можно будет спасти, поместив его в стерильный пузырь, разработанный для этой цели группой ученых из NASA. Вскоре после рождения ребенка выяснилось, что костный мозг сестры ему не подходит. В ожидании новых методов лечения ребенка поместили в пластиковую сферу. От святой воды, которой крестили Дэвида, до разноцветных карандашей — все, что попадало в пузырь, проходило стерилизацию.
Проектировщики NASA сделали пузырь Дэвида совершенно прозрачным, так что мальчик был все время на виду. По воспоминаниям очевидцев, ребенок рос психологически неустойчивым и подавленным. Когда Дэвиду исполнилось шесть, NASA подарило ему скафандр для прогулок стоимостью $50 000. Правда, из-за страхов перед инфекциями Дэвид сделал в нем всего пару шагов, а затем отказался от подарка.
Поддержание жизни «мальчика в пузыре» было очень затратным. По некоторым оценкам, оно обошлось системе здравоохранения США в $1,3 млн. Поэтому в начале восьмидесятых правительство призвало врачей к окончательному решению. Как один из вариантов решения было предложено ввести ребенку дозу антибиотиков и гамма-глобулина, которые безболезненно убили бы ребенка. Иммунные нарушения такого характера обычно лечили пересадкой костного мозга идеальных доноров. Но в 1983 году Веттеры узнали о новой процедуре, позволяющей проводить пересадку костного мозга от не вполне подходящих доноров. С согласия родителей 23 октября 1983 года Дэвиду пересадили костный мозг Кэтрин. Когда ребенка извлекли из пузыря, выяснилось, что у него развилась раковая опухоль. Мальчик скончался 22 февраля 1984 года, спустя две недели после того, как выбрался из стерильной среды. Вскрытие установило, что донорский костный мозг был заражен вирусом Эпштейна-Барр, который спровоцировал развитие лимфомы. Отец Дэвида распорядился вывести на могильном камне ребенка фразу «он так и не дотронулся до мира, но мир был тронут им».
История «мальчика в пузыре» действительно вызвала широкий резонанс, вокруг нее сложилась оживленная дискуссия, повлиявшая на развитие врачебной этики. Так, еще в 1975 году лечащий врач Дэвид Джон Монтгомери рассказывал на специальном консилиуме, что намерен и дальше искать детей, больных ТКИД, и наблюдать их в прозрачных пузырях: «До тех пор, пока не решу, что из этого больше не выжать никакой информации — или пока исход проекта не будет ясен».
Коллеги Монтгомери выступали с резкой критикой его стратегии ведения больного. заслуженный профессор Университета Хьюстона Джеймс Х. Джонс в интервью New York Academy of Medicine отмечал: «Это история о медицинской системе, которая игнорирует эмоциональные потребности пациентов с редкими заболеваниями и вместо этого рассматривает их как подопытных кроликов».
Эту позицию поддерживал и капеллан больницы, в которой содержался Веттер-младший, Рэймонд Лоренс: «Самое скверное в истории «мальчика в пузыре» — то, что пузырь ему был уготован с момента зачатия. Те, кто всё это затеял, ничего не просчитали как следует. [...] Они исходили из предположения, что в пузыре можно жить хоть до восьмидесяти лет — и такая жизнь будет хоть и досадной, но, в общем, вполне сносной».
Несмотря на критику, доктор Монтгомери продолжил работу педиатра. В 1999 году он получил награду Уоллеса Александра Клайда за выдающиеся достижения в педиатрии от Департамента педиатрии и детской больницы Алабамы, а в 2016 году удостоился награды за выдающийся вклад в медицину Медицинского общества округа Мэдисон.
Пристальное наблюдение в искусственных условиях за жизнью Дэвида Веттера способствовало развитию научного понимания того, как лечить ТКИД. Поскольку мальчик рос в контролируемой врачами среде, исследователи смогли доказать корреляцию между лимфомой с вирусом Эпштейна-Барр, который присутствовал в костном мозге Кэтрин. Ранее предполагалось, что Эпштейн-Барр может провоцировать развитие рака у пациентов с донорским органами. Смерть Дэвида подтвердила это окончательно. «Теперь мы можем без всяких сомнений описать очень четкую прогрессию от инфекции к развитию рака», — подытожил один из специалистов, занимавшихся кейсом Веттеров, — Уильям Ширер.
Кроме того в 1993 году анализ образцов крови, взятых у Дэвида, точно определил ген, ответственный за развитие его формы иммунодефицита. Это открытие стало прорывным для ученых, пытавшихся понять, как различные части иммунной системы взаимодействуют друг с другом, и привело к созданию новых методов лечения детей, страдающих ТКИД.
Финеас Гейдж
Финеас Гейдж работал бригадиром взрывников на железной дороге из Рутленда в Берлингтон. 13 сентября 1848 года он получил тяжелейшую травму головы. Лом длинной более метра, весом 6 кг и диаметром 3,2 см пробил черепную кость, прошел за левым глазом рабочего и вышел через лобную кость. От взрыва Финеас потерял лобную долю левого полушария. Но несмотря на тяжесть ранения, уже через несколько часов он пришел в себя и даже самостоятельно добрался до врача Джона Харлоу. Доктор вытащил лом, удалил мелкие осколки черепа и обработал рану. Несколько дней спустя на ране образовался абсцесс, а родственники Финеаса даже приобрели гроб, ожидая его скорой смерти. Но ко всеобщему удивлению инфекция не перекинулась на уцелевшие области головного мозга: доктор просто удалил абсцесс, расположившийся под кожей. Как писал Харлоу в «Бостонском медицинском журнале», Гейдж быстро пошел на поправку и вскоре начал совершать короткие прогулки.
С того дня как произошел взрыв, Гейдж прожил еще 12 лет. Все это время он продолжал активно работать и даже путешествовал по миру. Он отправился в Чили и прослужил там водителем дилижанса в течение полугода. Тем не менее ранение, по мнению доктора Харлоу, сильно изменило Гейджа.
Харлоу вспоминал: «Между его интеллектуальными свойствами и животными наклонностями, если можно так выразиться, расстроилось равновесие. Он вспыльчив, не почтителен, позволяет себе грубейшие ругательства (что раньше ему было вовсе не свойственно), не выказывает почти никакого уважения своим товарищам, не терпит советов и не проявляет сдержанности, когда это противоречит его желаниям <...>. Он строит многочисленные планы, которые никогда не исполняются».
Современники вспоминали, что в последние годы жизни Гейдж пристрастился к выпивке, приставал к женщинам и намеренно ввязывался в драки. Правда, сестра и мама пациента Харлоу отвергали эти заявления. При этом они отмечали, что Финеас страдал кратковременными приступами амнезии.
Случай Гейджа оценивается учеными как одно из первых доказательств, что повреждение лобных долей влияет на личность человека.
Приматолог и нейрофизиолог Роберт Сапольски объясняет в своей книге «Биология добра и зла» объясняет: «Лобная кора берет на себя управление, когда требуются серьезные социальные усилия — поблагодарить хозяев за ужасный обед, не дать в глаз разъяренному сотруднику, не делать нескромные предложения каждому симпатичному человеку, не хихикать во время траурной речи. Подумайте с благодарностью к своей лобной коре о том, что происходило бы, не помогай она нам сдерживаться».
Случай Гейджа подготовил врачебное сообщество к идее о том, что операции на мозге потенциально возможны. Его кейс интересен и тем, что врачи получили самые ранние данные о функциональных участках головного мозга и первые доказательства его нейропластичности. Так, в мае 2012 года американские исследователи проанализировали травму, полученную Гейджем, и пришли к выводу, что бригадир потерял около 4% коры и 11% белого вещества мозга. Изменения в поведении Гейджа оказались связаны с этими повреждениями, а также с последующими нарушениями в лимбической системе мозга, ответственной за поведение и способность принимать сложные решения.
«Мы обнаружили значительную потерю белого вещества, соединяющего левые лобные области и остальную часть мозга, — объяснял руководитель проекта, член Лаборатории нейровизуализации Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (LONI) доктор Ван Хорн. — Мы предполагаем, что нарушение нейросети значительно повлияло на его личность, изменив ее до неузнаваемости».
В последние полгода жизни у рабочего развилась эпилепсия: Финеас ушел из жизни 21 мая 1860 года после затяжного эпилептического приступа.