Главные тренды генетических скринингов семьи: НИПТ, NGS и защита данных

Весной 2022 года в России начали проводить расширенный неонатальный скрининг по программе обязательного медицинского страхования (ОМС). До этого бюджетное обследование новорожденного оценивало риски развития пяти болезней — фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, муковисцидоза и галактоземии. Новая программа диагностики будет выявлять до 36 болезней — группы наследственных заболеваний обмена, спинальную мышечную атрофию (СМА) и первичные иммунодефициты (ПИД). Все исследования бесплатны для пациентов, подчеркивает Минздрав. Неонатальный скрининг на 36 заболеваний позволит спасать около 2 тыс. детей ежегодно и экономить ресурсы системы здравоохранения. Так, в среднем затраты на пренатальную и неонатальную диагностику существенно ниже бюджетов, расходуемых на лечение людей с уже развившимся заболеванием.

Что такое скрининг и чем он отличается от инвазивной диагностики

Как объясняет ВОЗ, скрининг проводится на большой выборке пациентов независимо от наличия у них симптомов болезни. Скрининг никогда не бывает на 100% точным: он только указывает на вероятность риска развития болезни. А ранняя диагностика рекомендована людям с уже имеющимися симптомами.

Скрининги чаще безопаснее по сравнению с небольшими рисками инвазивной диагностики. Но по результатам скрининга нельзя с уверенностью сказать, имеет ли ребенок хромосомную патологию. Это исследование, как сито, помогает отсеять здоровых беременных от тех, кому далее следует провести инвазивную диагностику. Для инвазивных исследований есть противопоказания и риски осложнений беременности, которые обычно не превышают 1%. Но они точнее в своих прогнозах, потому что исследуют генетический материал более прицельно.

Социальная экономика Медицинский чекап: превентивная мера или бесполезная трата времени

В докладе ВОЗ 1968 года от Wilson и Jungner, были сформулированы критерии целесообразности проведения программ скрининга. Говоря коротко, выявляемое заболевание должно быть важной проблемой для здоровья, для его лечения должны быть разработаны эффективные средства и маршруты, которые помогут предотвратить его прогрессирование, смягчить его последствия или даже полностью вылечить болезнь. Важно, чтобы процесс скрининга был приемлемым для населения и экономически доступным.

Когда паре необходимо пройти генетическое тестирование

Консультация генетика рекомендована всем, кто планирует беременность. Так, каждый человек может быть носителем одной из генетических мутаций, приводящих к наследственным заболеваниям. Вместе с тем носительство не всегда означает наличие заболевания, ведь генетический материал человека передается ему и от мамы, и от папы. И если от одного родителя ребенок получил «поломанный» ген, а от другого этот же ген был передан здоровым, то такой человек — лишь здоровый носитель болезни. В этой ситуации специалисты говорят о рецессивных (скрытых) мутациях в гене. Однако если оба партнера — носители рецессивной мутации в одном гене, то вероятность рождения в такой паре ребенка с заболеванием возрастает на 25%: половина хромосом ребенку передается из яйцеклетки матери, а остальная часть — от папы. Задача генетиков в такой ситуации — выявить мутации в генах у пары до беременности и помочь им снизить риски передачи заболевания детям.

Консультация генетика особенно нужна, если:

• в семье одного из партнеров есть родственники с генетическим заболеванием, в том числе моногенным (вызываемым поломкой одного гена, а не нескольких);
• в паре уже есть дети с наследственным заболеванием (например, муковисцидозом) или хромосомными патологиями, вызванными спонтанной поломкой генов (синдром Дауна);
• в анамнезе женщины есть две и больше потери беременности;
• возраст будущей матери — больше 35 лет, а будущего отца — больше 45 лет
• пара состоит в близкородственном браке;
• в семье необычно рано возникали онкологические заболевания или у человека есть корни среди евреев ашкенази.

В этих случаях генетик может предложить партнерам исследование кариотипа или панели генов.

Какой генетический скрининг проходить паре, живущей в России

У ВОЗ есть общие рекомендации скрининга для будущих родителей. В первую очередь, это панэтнический скрининг на носительство наследственных заболеваний, то есть тех болезней, которые часто встречаются по всему миру. К ним относятся спинальная мышечная атрофия и муковисцидоз. Также ВОЗ рекомендует этноспецифический скрининг, который оценивает риск развития болезней у определенных популяций. Существуют, например, азиатские, чувашские, африканские или ашкеназские специфические наследственные болезни. Самые частые наследственные заболевания, встречающиеся в России, — это спинальная мышечная атрофия, муковисцидоз, несиндромальная глухота, галактоземия и фенилкетонурия. Как объясняет ведущий генетик Биомедицинского холдинга «Атлас» Ирина Жегулина , исключить у себя заболевание можно на 98–99%.

Экономика инноваций Гены или воспитание: как психогенетика изучает индивидуальные различия

Еще специалисты рекомендуют пройти расширенный скрининг на носительство, который исследует все известные гены, связанные с наследственными заболеваниями. Стоимость минимального (панэтнического) и максимального объема исследований сопоставимая. А вариантов обследоваться при планировании беременности достаточно много. Можно, например, выбрать такую последовательность: сперва женщина проходит панэтнический, этноспецифический или расширенный скрининг. Затем на основании мутаций, которые были выявлены у нее, партнеру подбирается или узконаправленное обследование отдельных генов, или такое же расширенное исследование всех генов. Это проводится для того, чтобы снизить риск наследования отцовских и материнских генных мутаций в клетках будущего ребенка.

Что такое инвазивные генетические тесты для беременных

Пренатальные генетические исследования бывают неинвазивными и инвазивными. При инвазивном методе генетики работают с ДНК плода, которую получили при пункции полости матки под контролем УЗИ. Генетический материал собирают с помощью одной из трех процедур. Точность этих тестов приближается к 99,9%. Первый из них — биопсия ворсинок хориона (ткани, из которой в будущем образуется плацента). Этот тест проводят на 10–14 неделе беременности. Та же процедура, выполняемая на более позднем сроке, называется плацентоцентезом. Другой способ — амниоцентез — используется во II триместре беременности, с 15 по 20 недели. Специалист прокалывает околоплодный пузырь плода и забирает немного амниотической жидкости. Последний в этом списке инвазивный метод называется кордоцентез, его проводят с 18 недели беременности. С его помощью исследуют ДНК, взятую из пуповинной крови плода.

Эти тесты обычно предлагаются при высоких рисках после интерпретации результатов скрининга первого триместра, неинвазивного пренатального теста (НИПТ) и беременным женщинам старше 35 лет. В этом возрасте статистически чаще выявляется хромосомная патология у плода, включая синдромом Дауна (трисомия 21 хромосомы), Патау (трисомия 13 хромосомы), Эдвардса (трисомия 18 хромосомы).

Относительные противопоказания для этих процедур — это гипертонус, кровотечения или инфекционные заболевания в острой стадии у матери.

Как происходит неинвазивный генетический скрининг

Как объясняет Ирина Жегулина, в 2008 году произошла технологическая революция, когда появилась возможность по-новому секвенировать (исследовать) ДНК. Прорывную технологию назвали секвенированием нового поколения — next generation sequencing. Секвенирование нового поколения дает возможность прочитать одновременно множество участков генома (всей генетической информации человека). Это главное отличие NGS от предыдущих методов секвенирования.

Важнейшим на сегодня событием в развитии пренатальных тестов считается разработка НИПТ — неинвазивного пренатального теста. В основе этого исследования часто лежит NGS-секвенирование. У будущей матери берется кровь из вены, затем в ней исследуют фрагменты ДНК клеток плаценты. Этот тест более надежен и точен для определения риска хромосомной аномалии, чем комбинированный скрининг I триместра.

Несколько лет назад Американская коллегия медицинской генетики вместе с Американским обществом репродукции человека заявили, что НИПТ должен стать массовым скринингом и войти в рекомендации для всех беременных женщин.

По словам Жегулиной, это революция скрининга первого триместра, которая не требует серьезных медицинских манипуляций. Тест на 5–10% точнее, чем обычный комбинированный скрининг первого триместра, который состоит из УЗИ и биохимического анализа крови. Оба типа теста покрывают свои задачи: НИПТ проводится максимально рано по срокам беременности, а затем следует обычный скрининг. В комбинированном скрининге I триместра есть УЗИ, по которому можно проследить патологии, не попадающие в возможности НИПТ. Поэтому лучше не игнорировать оба скрининга: они отлично дополняют друг друга.

Неинвазивные тесты предоставляют информацию о рисках хромосомной патологии даже при многоплодной беременности (но не более двух плодов). В случае, если у каждого из плодов есть своя плацента, информацию можно получить сразу из двух тканей. Когда же речь идет о беременности однояйцевыми близнецами, картина складывается еще проще: генетическая информация однояйцевых близнецов совпадает на 99%, а потому либо у обоих будет хромосомная патология, либо ни у кого. Показанием к проведению этого исследования у беременной женщины может быть и возраст ее партнера. Если возраст отца выше 45 лет, повышаются риски de novo мутаций (мутаций, произошедших впервые у одного из членов семьи в зародышевой клетке одного из родителей — РБК Тренды) у плода. Эти мутации могут возникать в сперматозоидах возрастного отца и часто приводят к карликовости или преждевременному сращению костей черепа у плода.

Индустрия 4.0 В России появится цифровой генетический паспорт

Жегулина отмечает, что НИПТ можно проводить на все хромосомы, но насколько это имеет смысл — непонятно. «Чаще всего исследуется пять пар хромосом (13, 18, 21 и половые хромосомы X и Y), — уточняет генетик. — Это связано с тем, что из-за мутаций этих пар хромосом у плода развиваются генетические синдромы, при которых может родиться живой ребенок с патологией различной степени тяжести. При этом большая часть других хромосомных патологий уже дала бы о себе знать в виде потери беременности на маленьких сроках».

НИПТ практически «не пропускает» синдром Дауна. Исключение возможно при ограниченном мозаицизме, когда есть добавочная 21 хромосома у плода, но ее нет в ДНК плаценты и даже у части клеток плода. А та ДНК, которая проникает в кровь беременной женщины, образовалась именно из ДНК здоровой плаценты. Важно понимать, что ДНК самого плода в кровь матери не попадает, поэтому крайне редко, но возможны случаи мозаичной формы хромосомных синдромов при нормальном результате НИПТ.

Как рассчитать риск рождения детей с наследственным заболеванием

Специалисты предлагают несколько сценариев действий. Первый — это узнать про все риски до беременности, пройдя этноспецифический или расширенный генетический тест. Второй — пройти НИПТ или инвазивную пренатальную диагностику во время беременности. Третий путь подразумевает ЭКО, когда у женщины получают яйцеклетки, оплодотворяют их в лабораторных условиях, а потом проводят преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) — смотрят, какие из эмбрионов не переняли оба гена с мутацией. Оценив риски по каждому эмбриону, наиболее здоровые рекомендуют к переносу женщине. ЭКО также позволяет использовать донорские половые клетки, проверенные на носительство конкретных наследственных заболеваний. Наконец, на первых днях жизни ребенка специалисты могут провести неонатальный скрининг на некоторые наследственные болезни. Важно, что в любом случае у семьи есть право на незнание, даже если у будущих родителей есть подозрение на рождение нездорового ребенка. Выбор действий всегда остается за семьей, а не врачом.

Какие генетические тесты бесполезны

Есть ряд малоинформативных генетических тестов, которые все еще могут назначаться врачами. К таким относят анализ на полиморфизмы генов фолатного цикла (генов MTHFR, MTR, MTRR). Анализы обещают дать индивидуальный риск развития осложнений беременности. Однако тест на полиморфизмы мировым научным сообществом признан бесполезным: поскольку эти генетические варианты есть у большинства людей, клиническая значимость этой информации стремится к нулю. В этом же ряду находится тест на генетическую совместимость пары, ассоциированную с генами HLA, человеческими лейкоцитарными антигенами. HLA — это система белков и одновременно с этим генетический регион, связанный с иммунной системой человека. Он отвечает за систему распознавания лейкоцитами чужеродных белков на поверхности клеток. Так клетки организма узнают «своих» и отделяют их «чужих». Двадцать лет назад ученые считали, что исследование этих генов может помочь в определении «генетической несовместимости» пары и выявить причины бесплодия и потерь беременности у женщин.

Исследование на риск развития тромбозов без особых показаний можно отнести к примеру гипердиагностики. Это исследование проводится только в случае отягощенного семейного анамнеза, когда у будущих родителей или у их родственников диагностирована тромбофилия, есть неспецифические тромбозы рук или кишечника.

Тренд на ранние точные неинвазивные скрининги новорожденных

Все большую популярность набирает программа по полному секвенированию ДНК новорожденного. Несмотря на дороговизну такого проекта, в Британии его сделали обязательным. Такое исследование позволит выявлять практически любое заболевание у ребенка, неважно, в досимптомной стадии или протекающее бессимптомно.

Однако в случае полной расшифровки генетического материала новорожденного врачи и родители могут столкнуться с определенными этическими трудностями. Все эти методы ограничены тем, насколько мы можем помочь ребенку, замечает Жегулина: «Есть мутации, приводящие к повышенному риску возникновения рака, скажем, к 45–50 годам. Нужно ли знать родителям новорожденного ребенка, что у него есть такая предрасположенность? Если мы говорим про мутации генов BRCA1 и BRCA2, приводящие к раку молочной железы, как у Анджелины Джоли, то до 18 лет вмешиваться особо не надо. Нужно вести здоровый образ жизни, не набирать лишний вес. После 18 лет уже может быть рекомендовано прохождение скринингов для раннего выявления рака. А до этого возраста получение такой информации может вызвать у ребенка сильные и ненужные переживания».

Для чего проводятся исследования при потере беременности

Генетическое обследование женщины или пары обычно не проводится после первого выкидыша на ранних сроках (до 20 недель). «Если же потерь беременности две и более — это повод пройти кариотипирование (исследование хромосом) абортивного материала, — объясняет генетик. — После выкидыша женщины очень часто винят себя за то, что что-то не то съели, куда-то полетели на самолете, перенервничали, поругались с мужем. Чтобы помочь женщине разобраться в настоящих причинах выкидыша, специалист назначает генетическую экспертизу. Сперва пациентка собирает в специальный контейнер кровянистые выделения. Затем этот абортивный материал исследуется на молекулярный кариотип, проверяется даже на небольшие хромосомные перестройки и мутации. Генетики анализируют, была ли эта беременность изначально обречена. И, действительно, большинство беременностей с хромосомными патологиями заканчиваются выкидышем. Самая частая находка в абортированном материле — это трисомия 16 хромосомы, когда есть третья хромосома в этой паре. Если мы такое находим, то объясняем, что ни пара, ни специалисты ничего не могли сделать, чтобы спасти беременность».

Как вредят скрининги: этические ограничения, гипердиагностика и безопасность частных данных

Кроме неоспоримых достоинств, у современных методов диагностики и тестирования есть и свои недостатки. ВОЗ подчеркивает, что сегодняшние скрининги не обладают 100% чувствительностью или специфичностью. Это значит, что их результаты могут быть ложноположительными и ложноотрицательными. И если в первом случае пациент отделается легким испугом, то во втором он может потерять драгоценное время на лечение.

С другой стороны, превентивные исследования иногда могут приводить к гипердиагностике. Например, к выявлению у пациента заболеваний, которые не отразятся на качестве его жизни или сделают это в отдаленной перспективе.

Экономика инноваций Четыре самых перспективных направления генетической науки

«Исследование новорожденных на все наследственные болезни — это не такой сложный процесс с точки зрения технологий анализа ДНК, — заключает Ирина Жегулина. — Но надо понимать, что у нас нет еще безусловного знания о том, к чему может привести любая замена в ДНК. Поэтому расширенные генетические скрининги лучше выполнять взрослым людям, которые в состоянии принимать осознанное решение. Если же перед родителями стоит вопрос, когда и как лучше проверять ребенка на генетику, то лучше проводить обследование прицельно на конкретные болезни, когда есть показания для такого обследования. В случае подтверждения наследственного заболевания после скрининга новорожденных врачи смогут более активно за ним наблюдать и вовремя помочь».

Наконец, вопросы безопасности и долгосрочной анонимности хранения личной информации пациентов тоже еще не вполне решены. Обеспокоенное этим американское правительство приняло закон, который ограничивает дискриминацию по генетической информации человека — Genetic Information Nondiscrimination Act of 2008 (GINA). Закон запрещает отказывать в собеседовании, увольнять или менять условия страховки на основании результатов генетических тестов. В силу этого к современным компаниям, выполняющим генетические тесты, предъявляются высокие требования по соблюдению безопасности данных. На их сайтах должна указываться информация об аккредитации и типе шифрования, которые используются для безопасного и анонимного хранения данных. Поэтому самому пациенту следует отнестись ответственно к выбору генетической лаборатории, которая будет интерпретировать данные его ДНК.