Исследование: эффективность «Оземпика» зависит от генов

Что происходит

• Исследование в журнале Nature показало, что генетические различия помогают объяснить, почему одни пациенты сильно худеют на препаратах GLP1, а другие почти не теряют вес и чаще сталкиваются с побочными эффектами.
• В опросе 23andMe, запущенном в августе 2024 года, участвовали 27 885 человек, когда‑либо принимавших семаглутид (Ozempic, Wegovy и их аналоги) или тирзепатид (Mounjaro, Zepbound и аналоги); медианный индекс массы тела (ИМТ) до лечения составлял 35,1 кг/м².
• Участники сообщали, что в среднем за 8,3 месяца терапии теряли медианные 11,3 кг массы тела (11,7% от исходного веса); при этом тирзепатид давал более выраженное снижение ИМТ, чем семаглутид (4,75 против 3,71 кг/м² при сопоставимой длительности лечения).
• Авторы построили модель, учитывающую возраст, пол, исходный ИМТ, тип препарата, дозу и длительность терапии, и показали, что наибольшее влияние на снижение ИМТ оказывают пол, выбор препарата, длительность приема и доза, тогда как вклад исходного ИМТ и возраста заметно ниже.

Социальная экономика «Семальтара»: что известно об альтернативе уколам для похудения

• Отдельный анализ подтвердил, что наличие сахарного диабета 2 типа уменьшает ожидаемое снижение ИМТ примерно на 2,9 процентных пункта, а эффективность препаратов максимальна у людей европейского происхождения, ниже у лиц латиноамериканского происхождения и минимальна у афроамериканцев.
• Сопоставление самоотчетов с электронными медицинскими картами (EHR) показало сходное распределение результатов, но более скромное снижение ИМТ в EHR (медиана −5,79% против −11,8% по самоотчетам), что авторы связывают с отличиями выборок и неполнотой клинических записей.
• Геномное ассоциативное исследование (GWAS) по данным 15 237 участников европейского происхождения выявило значимую связь варианта rs10305420 в гене рецептора GLP1 (GLP1R) с изменением ИМТ: каждый аллель (вариант одного гена) T ассоциирован с дополнительным снижением ИМТ на 0,641% (примерно 0,76 кг массы тела).
• Вариант rs10305420 кодирует замену седьмой аминокислоты сигнального пептида GLP1R (Pro7Leu) и рассматривается авторами как вероятная причинная мутация; он наиболее распространен у европейцев (около 40%) и наименее распространен у людей африканского происхождения (около 7%).
• Эффект rs10305420 наблюдался как при приеме семаглутида, так и тирзепатида и был статистически воспроизведен в независимой когорте All of Us с использованием данных EHR, что укрепляет доказательства связи между данным вариантом и ответом на терапию.
• GWAS по 11 побочным эффектам выявил два независимых сигнала в области GLP1R, связанных с тошнотой (rs9357296) и рвотой (rs11760106); носители рискованных аллелей имели повышенные шансы испытывать эти симптомы, при этом сила эффекта не зависела от конкретного препарата GLP1.

Социальная экономика 9 российских аналогов «Оземпика»: препараты от ожирения нового поколения

• Дополнительный анализ у пациентов, принимавших исключительно тирзепатид, обнаружил ассоциацию между рвотой и вариантом rs1800437 в гене рецептора GIP (GIPR), кодирующим замену Glu354Gln; аллель, соответствующий глутамину, повышал риск рвоты примерно в 1,8 раза.
• Комбинация рискованных вариантов в GLP1R и GIPR существенно усиливала риск: по оценкам, у людей, гомозиготных по обоим рискованным аллелям, вероятность рвоты на тирзепатиде была в 14,8 раза выше, чем у носителей нерискованных комбинаций.
• Фенотипное сканирование показало, что rs10305420 в GLP1R в целом связан с меньшим риском сахарного диабета 2 типа и более низким уровнем глюкозы и HbA1c, а вариант rs1800437 в GIPR ранее ассоциировался с рядом метаболических признаков, включая ИМТ и артериальное давление.
• Интегрировав генетические и клинические данные, исследователи создали модель, объясняющую около 25% разброса по снижению ИМТ; для побочных эффектов (тошнота, рвота) модели достигли площади под ROC‑кривой примерно 65–68%, при этом генетические факторы давали умеренный, но значимый вклад.

Социальная экономика «Семавик» стал лидером аптечных продаж в 2025 году

• Проверка модели на независимых продольных EHR‑данных показала, что пациенты, для которых алгоритм прогнозировал более выраженное снижение ИМТ через 6 месяцев, в реальности действительно теряли больше веса, даже при отсутствии информации о типе и дозе препарата на момент старта терапии.
• Авторы подчеркивают: «Понимание генетической основы ответа на терапию GLP1 имеет существенное клиническое значение» и рассматривают полученные результаты как шаг к фармакогенетике и прецизионной медицине в лечении ожирения.

Что это значит

• Препараты на основе инкретинов GLP1 и GIP за несколько лет превратились из нишевой терапии диабета в массовое средство для снижения веса: в США, по оценкам, уже каждый восьмой человек хоть раз принимал агонисты рецептора GLP1. На этом фоне поиск генетических маркеров ответа на такие препараты логично вписывается в глобальный тренд прецизионной медицины.
• Работа 23andMe выделяется масштабом: почти 28 тыс. пользователей современных препаратов семаглутида и тирзепатида и прямая связь с целевыми рецепторами GLP1R и GIPR. В отличие от многих предшествующих исследований с малыми выборками и неоднозначными результатами, здесь показаны устойчивые ассоциации в самих генах‑мишенях препаратов, что усиливает биологическую достоверность выводов.

Социальная экономика Не в своей тарелке: что такое РПП и как с ними бороться

• В онкологии, кардиологии и терапии уже давно используются генетические тесты для подбора лекарств (например, HLA‑типирование при абакавире, генетика CYP2C9 при подборе дозы варфарина). Новое исследование фактически предлагает перенести подобную фармакогенетическую логику в область борьбы с ожирением, где до сих пор делали ставку в основном на универсальные схемы диеты, физических нагрузок и одинаковых доз препаратов.
• Результаты показывают, что разница в ответе на терапию GLP1 обусловлена не только образом жизни и сопутствующими болезнями, но и вариациями в коде рецепторов. Носители определенных вариантов GLP1R в среднем худеют немного сильнее, а вариации в GLP1R и GIPR повышают или снижают риск тошноты и рвоты. Хотя индивидуальный вклад каждого варианта невелик, в совокупности они формируют более детализированную картину ответа на лечение.
• С практической точки зрения это означает, что в будущем врач сможет не только оценивать ИМТ, возраст и наличие диабета, но и опираться на генетический профиль пациента, прогнозируя, стоит ли начинать с семаглутида или сразу выбирать более мощный, но потенциально более токсичный тирзепатид, как быстро повышать дозу и насколько вероятны выраженные побочные эффекты.
• Для систем здравоохранения, где препараты GLP1 стоят дорого и назначаются миллионам людей, даже умеренное улучшение отбора пациентов может дать существенную экономию. Если заранее выделять тех, кто с высокой вероятностью не получит достаточного эффекта или столкнется с нетерпимыми побочными явлениями, можно перенаправить ресурсы на более эффективные для них подходы или альтернативные терапии.
• Исследование подчеркивает и проблему неравенства: большинство участников были европейского происхождения, а выявленный благоприятный вариант GLP1R встречается у них чаще и реже у людей африканского происхождения, для которых эффективность препаратов в среднем ниже. Это создает риск, что без учета разнообразия популяций будущие генетические алгоритмы подбора терапии усилят уже существующие различия в доступе и качестве лечения.

Социальная экономика Как «Оземпик» повлиял на идеалы красоты и обогнал ВВП Дании

• С точки зрения бизнеса результаты открывают нишу для новых сервисов и продуктов: от генетических тестов‑«компаньонов» к инкретиновым препаратам до цифровых платформ, где данные ИМТ, диагнозов, носимых устройств и генома объединяются в персональные рекомендации по снижению веса. Для компаний вроде 23andMe это демонстрация того, как массивы потребительских генетических данных могут превращаться в инструмент фармакогенетики.
• Для фармкомпаний данные о том, как конкретные варианты GLP1R и GIPR влияют на эффект и токсичность препаратов, могут стать основой для разработки новых молекул, специально оптимизированных под определенные генетические профили или лучше переносящихся в группах, для которых текущие препараты менее эффективны или более токсичны.
• Для отдельных пациентов результаты пока не означают немедленного появления клинических тестов: доля объясненной вариации снижения ИМТ в моделях составляет около четверти, а для побочных эффектов прогноз остается далеким от идеального. Тем не менее направление задано: по мере накопления данных и включения более разнообразных популяций предсказательная сила моделей почти наверняка вырастет.

Социальная экономика Редкий побочный эффект семаглутида может привести к слепоте

• Исследование также показывает ценность гибридных источников данных — самоотчетов и медицинских записей. Самоотчеты лучше отражают субъективные побочные эффекты и могут преувеличивать снижение веса, а EHR фиксируют объективные измерения, но часто неполны. Их сочетание, дополненное геномикой, дает более объемное представление об ответе на лечение, чем любой из источников по отдельности.
• В долгосрочной перспективе подобные работы приближают сценарий, при котором персональная «карта ответа на лекарства» станет такой же стандартной частью медицинского досье, как анализы крови или данные ЭКГ. Для терапии ожирения это особенно важно: речь идет не только о снижении массы тела, но и о профилактике диабета, сердечно‑сосудистых и других заболеваний, определяющих продолжительность и качество жизни.