Теломеры: как замедлить старение и побороть рак

Что такое теломеры

Теломеры — это области на концах хромосомы, которые защищают ее от повреждений и «склеивания» с другими хромосомами. Иногда теломеры называют «защитными колпачками» хромосомы.

Теломеры видимы в световой микроскоп: их можно окрасить таким образом, чтобы они отличались по цвету от центральных частей каждой хромосомы. Световые пятна на фото — это и есть теломеры на концах хромосом. (Фото: commons.wikimedia.org)

Изучение теломер началось в 1930-е годы. Американский генетик Герман Меллер (Hermann Joseph Muller) проводил эксперименты с плодовыми мухами. Он использовал рентгеновские лучи, чтобы заставить хромосомы мушек изменять свою структуру — мутировать, и с удивлением заметил, что кончики хромосом были устойчивы к действию лучей. Меллер предположил, что эти кончики выполняют какую-то особую функцию — как-то «запечатывают» хромосому, не давая ей изменяться. Меллер назвал эти концы теломерами (от греческих слов telo, что означает «конец», и mere — «часть») [1].

Сегодня ученые знают, что теломеры действительно играют важную роль в стабилизации формы хромосом. Они не дают хромосомам «срастаться» друг с другом. Объясняя защитную функцию теломер, цитогенетик Элизабет Блэкберн (Elizabeth Blackburn) сравнивает их с пластиковыми наконечниками шнурков, которые предохраняют сами шнурки (то есть хромосомы) от распутывания [2].

Период активного изучения теломер пришелся на 80-е годы и продолжился вплоть до 2000-х годов. В 2009 году Нобелевская премия по медицине была присуждена Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер (Carol Greider) и Джеку Шостаку (Jack Szostak) «за открытие того, как теломеры и связанный с ними фермент теломераза защищают хромосомы» [3].

Современные исследования теломер продолжаются. Одно из перспективных направлений — связь теломер и человеческого старения. Об этой взаимосвязи ученые высказываются с осторожностью: пока нет стопроцентных доказательств того, что, влияя на теломеры, мы непременно увеличим свою продолжительность жизни. Но идея изобрести с помощью теломер лекарство от старости кажется ученым невероятно привлекательной. Сторонники теломерной теории старения уверены, что именно теломеры помогут нам провести жизнь более здоровыми и активными [4].

Что происходит с теломерами с возрастом

В 1961 году профессор анатомии Леонард Хейфлик (Leonard Hayflick) из Калифорнийского университета обнаружил, что клетки человека делятся ограниченное число раз и умирают приблизительно после 50 делений. Этот порог в 50 делений назвали пределом Хейфлика. И именно теломеры «отмеряли», сколько еще раз могла делиться клетка.

Большинство человеческих клеток делится от 40 до 60 раз , прежде чем умереть. По мере деления клетки теломеры на конце хромосомы становятся меньше, а к концу жизненного цикла клетки почти исчезают [5]. (Фото: commons.wikimedia.org)

В стареющем организме деление происходит все реже и реже. Когда после определенного числа делений теломеры исчезают совсем, клетка запускает программу разрушения.

Так выглядит апоптоз — запрограммированная гибель клетки, которая после примерно 50 делений распадается на отдельные фрагменты и в итоге исчезает. (Фото: biomolecula.ru)

Исследования показывают, что старение организма связано с укорачиванием теломер, но не сводится к нему [6]. Старые клетки есть и в молодом организме. Разница в том, что с возрастом их становится все больше: накопление старых клеток приводит к дегенеративным процессам, которые, в свою очередь, приводят к возрастным заболеваниям.

Социальная экономика Почему мы стареем — ключевые научные теории

Врач превентивной медицины и наставник по здоровью сервиса Health Buddy Елена Агапова подтверждает, что одним из факторов, влияющих на скорость старения и продолжительность жизни, является длина теломер. Этот фактор не определяющий. Старение связано с другими процессами — избытком свободных радикалов в клетках организма, сахаростарением и, конечно, с хронологическим, то есть паспортным возрастом каждого из нас.

Тем не менее, не всегда дата рождения в паспорте указывает на реальное состояние организма. Например, вам может быть 45 лет, но чувствовать вы себя будете как шестидесятилетний. В медицине существует понятие «биологический возраст», он показывает, насколько активны процессы клеточного старения. И возможно, что именно длина теломер представляет наш биологический возраст.

Врач-кардиолог, доктор медицинских наук Татьяна Бродовская поясняет, что сокращение длины теломер связано с болезнью Альцгеймера, высоким кровяным давлением, диабетом 2-го типа, атеросклерозом. Все эти заболевания считаются возрастными, то есть между короткими теломерами и старением есть связь. Но пока неизвестно, короткие теломеры — это признак старения, как седые волосы, или это одна из его причин.

У некоторых долгоживущих видов, таких как люди, теломеры намного короче, чем, например, у мышей, которые живут всего несколько лет. Пока неизвестно, почему так происходит, но это свидетельствует о том, что сами по себе теломеры не определяют продолжительность жизни. Старение — это многофакторный процесс, и длина теломер — лишь один из его механизмов.

Что укорачивает теломеры

У разных людей теломеры становятся короче с разной скоростью. Ученые исследовали некоторые факторы, которые приводят к более быстрому, чем обычно, укорачиванию теломер и, вероятно, к преждевременному старению.

Длительный психологический стресс

Некоторые исследования указывают, что стресс связан с клеточным старением и, возможно, ускоряет его [7]. Элизабет Блэкберн рассказывает, что ее лаборатория изучала матерей хронически больных детей, а также женщин после 45 лет, которые ухаживали за больным членом семьи. В обеих группах, чем сильнее был стресс от забот и чем дольше его испытывали женщины, тем больше «истощались» их теломеры [8].

Проблемы с сердцем и сосудами

В этом же исследовании Блэкберн обнаружила связь между стрессом, болезнями сердца и короткими теломерами. Ученые проанализировали показатели сердечно-сосудистых заболеваний: уровень холестерина, ожирения и некоторые другие. У женщин с плохими показателями были короткие теломеры [9].

Воздействие вредных веществ

Тяжелые металлы, например кадмий, значительно укорачивают теломеры. Токсичные вещества провоцируют сердечно-сосудистые заболевания, респираторные нарушения, рак. Ученый, проводивший масштабное исследование воздействия тяжелых металлов на человека, отмечает, что люди подвергаются токсичному воздействию, когда едят фрукты и овощи, выращенные на загрязненной почве, живут вблизи промышленных объектов или вдыхают табачный дым [10].

Связь между курением и укороченными теломерами подтверждается и другими исследованиями. Их общий вывод — у курильщиков действительно более короткие теломеры по сравнению с теми, кто никогда не курил. Вредные вещества из табачного дыма ускоряют развитие возрастных заболеваний и укорачивают теломеры. Для некурящих людей самый распространенный источник токсического воздействия тяжелых металлов — это продукты питания [11].

Избыточный вес

Ученые выдвинули гипотезу, что избыточный вес как фактор преждевременного старения может влиять и на длину теломер. Некоторые исследования ее подтверждают: заметное укорочение теломер было обнаружено у женщин с избыточным весом или ожирением в промежутке от 30 до 39 лет. Вывод — ожирение может ускорять старение, и в зрелом возрасте важно поддерживать оптимальный вес. Кроме того, длительное ожирение может быть более опасным — у женщин, у которых уже был избыточный вес на момент 30 лет, теломеры были короче, чем у тех, кто прибавил в весе уже после 30 [12].

Ученые напоминают, что длина теломер так или иначе изменится с возрастом. Но именно ускоренное уменьшение теломер приводит к преждевременному старению, апоптозу или злокачественному изменению клеток, негативно влияя на здоровье и продолжительность жизни человека [13].

Что поддерживает длину теломер

Это делает теломераза — особое сочетание белка и РНК (рибонуклеиновой кислоты), которое вырабатывается в самой клетке. Основная задача теломеразы — поддерживать длину теломер. Она в буквальном смысле удлиняет концы хромосом [14].

На рисунке показан упрощенный процесс того, как «головастик»-теломераза удлиянет «ленточку»-кончик хромосомы — теломеру. С помощью компонентов теломеразы теломеры «достраиваются» до нужной длины. (Фото: longlonglife.org)

Ученые давно изучают факторы, помогающие работе теломеразы и замедляющие укорачивание теломер. Элизабет Блэкберн называет некоторые из них — спорт, интересное хобби и отсутствие хронического стресса. Она объясняет, что у каждого из нас есть свой «срок здоровья» — количество лет, в течение которых мы остаемся здоровыми и активными, пока теломеры достаточно длинные. Но и мы сами способны повлиять на теломеразу и теломеры и отсрочить переход от здоровья к болезням. Генетик подчеркивает, что речь идет не об экстремальном увеличении жизни, а именно об активном долголетии [15].

Физическая нагрузка

По словам Блэкберн, для сохранения здоровья не нужно истязать себя в спортзале по три часа в день или бегать по марафону в неделю. Люди, которые занимаются умеренными аэробными упражнениями — примерно три раза в неделю по 45 минут — имеют теломеры почти такой же длины, как и марафонцы.

Заниматься разными видами спорта полезнее, чем каким-то одним. Есть данные, что чем больше разных упражнений выполняли люди, тем длиннее были их теломеры. Даже 10–15 минут легких физических упражнений в день сглаживают эффект хронического стресса, вызванного, например, сидячим образом жизни [16].

Умеренное и сбалансированное питание

Есть данные, что употребление в пищу клетчатки и снижение количества белка увеличивает продолжительность жизни. Диета с ограничением белка в пище на 40% привела к увеличению продолжительности жизни крыс на 15%, что сопровождалось значительно более длинными теломерами в почках [17]. Несмотря на то, что эксперименты проводились с крысами, ученые видят здесь взаимосвязь с низкобелковой и высокоуглеводной диетой японцев, нации с самой высокой продолжительностью жизни [18]

Футурология Российские ученые доказали связь между диетой и замедлением старения

Кроме того, некоторые исследования указывают на взаимосвязь между рационом беременной женщины и длиной теломер ее ребенка во взрослом возрасте. Например, обнаружилась зависимость между потреблением кофеина матерью во время беременности и более длинными теломерами ее ребенка. Тем не менее, ученые отмечают, что связи между питанием и теломерами еще недостаточно изучены, и не делают категоричных выводов [19], [20].

Майер-терапевт, врач клиники превентивной и антиэйдж-медицины Verba Mayr Инна Решетова считает, что кратковременное голодание — один из самых действенных способов поддержать здоровье. Оно влияет сразу на все механизмы старения, в том числе на длину теломер путем активации теломеразы. Люди, которые голодают хотя бы раз в неделю или делают промежутки между приемами пищи около 16–18 часов (интервальный голод), уменьшая количество потребления продуктов и сокращая калорийность своего рациона, действительно улучшают разные показатели здоровья и продлевают молодость.

При этом врач отмечает, что нужно оптимально сочетать голодание с другой полезной деятельностью. Если человек будет голодать, но при этом вести малоподвижный образ жизни и спать всего четыре-пять часов, то положительный эффект от такого голодания снижается в разы.

Вещества-«активаторы» теломеразы

В научном сообществе ведут поиски природных соединений, активизирующих работу теломеразы. Ученые изучают воздействие экстрактов некоторых растений на нее, обрабатывая ими клетки крови человека. Результаты многообещающие — например, экстракт центеллы азиатской увеличил активность теломеразы в 8,8 раз. Исследователи полагают, что совместное воздействие питательных веществ и природных соединений, вероятно, даст лучший результат. Для этого нужны, в том числе, и клинические испытания на людях [21].

Элизабет Блэкберн также не отрицает пользу природных соединений и пищевых добавок. Она говорит, что жирные кислоты омега-3 связаны с сохранением теломер, а самый простой способ получить эти кислоты — принимать добавки. Омега-3 также содержатся в жирной рыбе и льняном семени. Есть некоторые данные, что и витамин D способен поддержать теломеры, но исследования в этом направлении только начинаются [22].

Как измерить длину своих теломер

Это можно сделать с помощью теста на измерение теломер, объясняет майер-терапевт Инна Решетова. Это специальный анализ, который обычно так и называется — тест на теломеры или измерение длины теломер. Он похож на стандартный биохимический анализ крови из вены — исследуется средняя длина концевых участков определенных клеток крови. Полученный результат сравнивают с нормой, которая должна быть у пациента в этом возрасте. Если результат сильно больше или меньше нормы, это может говорить о патологии — болезни или воздействии негативных факторов.

Длина теломер меняется со временем. Чтобы отслеживать эти изменения, нужно сдавать такой анализ приблизительно раз в полгода.

Теломеры и рак

Ученые также обнаружили взаимосвязь теломер с опасными заболеваниями, такими как, например, рак. Эксперименты идут в нескольких направлениях: исследуется связь между длинными теломерами и онкологией, механизм образования рака и воздействие на теломеразу в раковых клетках.

Длинные теломеры, возможно, провоцируют онкологию

Есть предположения, что чем длиннее теломеры, тем выше шанс дожить до развития онкологического заболевания. Подробнее об этом рассказала эндокринолог и специалист по превентивной и anti-age медицине Европейского медицинского центра Елена Островская.

Считается, что чем длиннее теломеры, тем больше у человека шансов прожить долгую жизнь. Но обычная клетка не просто так ограничивает количество своих делений. Чем дольше она живет, тем больше в ней накапливается поломок и изменений, которые развиваются под влиянием вредных факторов внешней среды. Это могут быть токсины, радиация, чрезмерная инсоляция, избыток пестицидов и гербицидов в окружающей среде, алкоголь и курение и другие. Чем больше таких факторов на нас действует, тем больше повреждений накапливается в клетках, потому что все эти факторы так или иначе повреждают ДНК. С поврежденной ДНК синтезируются дефектные белки. Они не так хорошо выполняют свои функции как раньше, и иногда накопление таких поломок может приводить к развитию раковых клеток. Исследования в этом направлении еще идут и однозначного ответа, как это происходит, пока нет [23].

Изучение «бессмертия» раковых клеток

Многие виды раковых клеток имеют укороченные теломеры — например, раковые клетки поджелудочной железы, костей, простаты, мочевого пузыря, легких, почек, головы и шеи [24]. Это происходит потому, что, когда нормальная клетка трансформируется в раковую, она делится чаще, и ее теломеры становятся очень короткими.

Но если теломеры слишком коротки, это может привести к гибели клетки. И чтобы не погибнуть, раковые клетки вырабатывают много теломеразы. Она не дает теломерам сильно укорачиваться. Таким образом, раковые клетки, усиленно вырабатывая теломеразу, становятся практически бессмертными.

В большинстве видов рака теломераза поддерживает стабильную длину теломер, делая такие клетки потенциально бессмертными. На фото раковые клетки HeLa, выделенные в 1951 году из опухоли шейки матки Генриетты Лакс (Henrietta Lacks). Они живы и до сих пор используются цитологами — например, с их помощью была разработана вакцина против полиомиелита. (Фото: National Institutes of Health (NIH))

Остановить теломеразу — победить рак?

Если ученые научатся останавливать теломеразу, чтобы она не удлиняла раковые клетки, то таким образом можно будет победить рак — раковые клетки будут постепенно укорачиваться, в итоге «постареют» и погибнут. Такие эксперименты уже проводились. Ученые блокировали активность теломеразы в клетках рака груди и простаты человека, растущих в лаборатории. Это привело к гибели опухолевых клеток [25].

Сейчас исследуются различные методы воздействия на теломеразу — противораковые вакцины, иммунотерапия и другие. Но пока что клинически одобренных стратегий, использующих теломеразу в качестве терапии рака, не существует [26].

Теломеры и победа над старостью

Существует больше сотни разных теорий старения. Сторонники теломерной теории полагают, что самое перспективное направления борьбы над старостью — это придумать способы, как помочь клеткам вырабатывать больше теломеразы и удлинить теломеры. При этом нужно учесть, что избыточная выработка теломеразы может увеличить риск развития раковых опухолей [27].

Глава одной из частных исследовательских компаний по биотехнологиям Элизабет Пэрриш (Elizabeth Parrish) заявила, что она добровольно подверглась экспериментальной генной терапии, которая направлена на борьбу с двумя самыми известными факторами старения: укорачиванием теломер и потерей мышечной массы. Успех терапии пока не подтвержден научным сообществом. (Фото: выступление Пэрриш на TEDxOxford, Youtube)

Одним из решений может быть теломерная терапия (telomere therapy). Направленная только на стволовые клетки, она могла бы помочь другим клеткам обновляться и при этом не вызывать рак. Частные исследовательские центры совместно с учеными университетов также разрабатывают генную терапию теломеразы для лечения патологий, связанных с укорачиванием теломер, и со старением [28], [29].

Футурология «Против часовой стрелки»: как биологи пытаются найти таблетку от старости

Доктор медицинских наук Татьяна Бродовская отмечает, что ученые пока не уверены, можно ли увеличить продолжительность жизни, сохраняя или восстанавливая длину теломер с помощью теломеразы. Но они уже провели эксперименты с теломеразой, в которых человеческие клетки делились далеко за пределами своего нормального предела, и при этом не становились раковыми.

Если человечество сможет использовать теломеразу для удлинения жизни клеток, это дало бы возможность массово производить клетки для трансплантации — в том числе клетки, продуцирующие инсулин для лечения диабета, мышечные клетки для лечения мышечной дистрофии, хрящевые клетки для некоторых видов артрита и клетки кожи для заживления сильных ожогов и ран. Неограниченный запас нормальных человеческих клеток, выращенных в лаборатории, также мог бы помочь тестировать новые лекарства и в генной терапии.