Происхождение SARS-CoV-2
Первые данные: Вероятность появления нового и опасного для человека штамма коронавируса в научной литературе последнего десятилетия регулярно оценивалась как очень высокая. Об этом ученые прямым текстом писали в 2007, 2015, 2017 и в конце 2019 года. Однако то, что новый вирус начал слишком быстро распространяться и оказывать непредсказуемое воздействие на иммунную систему человека, стало поводом для подозрений в его искусственном происхождении. Эта гипотеза набирала популярность, поскольку именно в Ухане находится один из крупнейших вирусологических центров страны — Институт вирусологии Уханя при Китайской академии наук. Он стал первым сертифицированным по классу биобезопасности BSL-4 на территории материкового Китая. А это значит, что сотрудники института имеют право и все необходимые условия, чтобы работать с самыми смертоносными вирусами. Уже к середине весны 2020 года идея о том, что SARS-CoV-2 «сбежал» из лаборатории уханьского Института вирусологии, обсуждалась по всему миру всерьез.
Что известно сейчас: На сегодняшний день ученые прочитали около пяти тысяч геномов нового коронавируса. Это позволило многим авторитетным исследователям прийти к выводу, что SARS-CoV-2 — природный, а не рукотворный вирус. Он на 79% идентичен с геномной последовательностью SARS-CoV и на 50% MERS-CoV. Его геномная организация аналогична и другим известным науке бета-коронавирусам. Есть, конечно, и свои отличия, но по мнению ряда ученых, они приобретены естественным путем, в ходе собственной эволюции вируса. Хозяином SARS-CoV-2 в дикой природе, с высокой долей вероятности, являются летучие мыши. Как с самого начала и предполагали многие исследователи, ведущие сотрудники Института вирусологии Уханя в том числе. Ближайшим родственником SARS-CoV-2, известным на сегодняшний день, считается коронавирус летучих мышей, обнаруженный у азиатских подковоносов (Rhinolophus affinis) из китайской провинции Юньнань. Это вирус получил название RaTG13, и его полноразмерная последовательность генома идентична SARS-CoV-2 на 96,2%. Но даже такого близкого родства недостаточно, чтобы предположить, что RaTG13, мог стать основой для синтеза SARS-CoV-2. Например, между «диким» вирусом гриппа и штаммом, полученным в лаборатории, разница будет меньше десятка мутаций. В то время как разница между SARS-CoV-2 и RaTG13 — более 1 100 рассыпанных по всему геному мутаций (3,8%). Это очень много.
Мог ли другой вирус, не RaTG13, стать лабораторным «прототипом» SARS-CoV-2? Науке действительно известны и другие близкие родственники SARS-CoV-2, которые на сегодняшний день хорошо изучены. Однако никаких вставок от этих вирусов в геноме SARS-CoV-2 обнаружено не было. Более того, не было обнаружено вообще никаких искусственных вставок в геноме нового коронавируса.
В феврале 2020 года был опубликован препринт статьи, авторы которой, якобы, нашли в геноме SARS-CoV-2 вставки от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Однако вскоре выяснилось, что исследователи допустили грубые ошибки. Обнаруженные ими подозрительные участки оказались слишком маленькими и не специфичными, и потому ничего не доказывали. Препринт статьи был отозван.
На момент публикации материала искусственное происхождение вируса SARS-CoV-2 не доказано. Также не обнаружено ни одного вируса летучих мышей, настолько похожего на SARS-CoV-2, чтобы его можно было назвать прямым предком. По этой причине существует гипотеза, что новый вирус мог быть передан людям не непосредственно от летучих мышей, а через промежуточного хозяина — другого животного. Как только ученые обнаружат вирус, идентичный более, чем на 99% SARS-CoV-2 в дикой природе (у летучих мышей или других животных) — это и станет убедительным доказательством его природного происхождения. Кстати, такое открытие поможет ученым понять, как именно SARS-CoV-2 передался людям. И ответить на вопрос, где это произошло впервые.
Изначально предполагалось, что распространение вируса началось на оптовом рынке морепродуктов и диких животных Хуанань, в центре города Ухань. Среди первых 99 зарегистрированных пациентов, 49 работали на этом рынке или систематически его посещали. Однако в мае 2020 года в журнале «International Journal of Antimicrobial Agents» было опубликовано исследование, авторы которого утверждали, что SARS-CoV-2 распространялся в конце декабря 2019 года не только в Китае, но и во Франции. Исследователи провели ретроспективный анализ содержимого легких 58 госпитализированных пациентов, перенесших пневмонию в конце 2019 года в Париже. В результате вирус был выявлен у одного бездомного мужчины, не покидавшего пределов Парижа в течение трех месяцев до дебюта болезни. Таким образом, чтобы ответить на вопрос: где и когда началось распространение SARS-CoV-2, — ученым необходимо проводить дальнейшие ретроспективные исследования с участием большего количества образцов, собранных от пациентов и разных животных во всем мире.
Патогенез болезни
Первые данные: COVID-19 — острая респираторная инфекция, чем-то похожая на грипп. Примерно у 20% пациентов развивается тяжелая форма заболевания, характеризующаяся, в частности, развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Что известно сейчас: Сегодня ученые приходят к выводу, что COVID-19 нельзя рассматривать только лишь как острую респираторную инфекцию. Независимо от степени поражения легких или его отсутствия, SARS-CoV-2 может поражать печень, провоцировать дислипидемию (нарушение обмена жиров), диабет, болезни сердца. При этом многие из перечисленных метаболических характеристик могут оставаться незамеченными для врачей — их нельзя выявить при рутинном лабораторном тестировании. По этой причине некоторые исследователи считают, что COVID-19 — это еще и мультиорганное метаболическое заболевание.
Накапливающиеся научные данные показывают: SARS-CoV-2 способен вызывать самые разные патологические состояния. Поражать почки, мозг, глаза и кишечник. А это может приводить к развитию аносмии и агевзии; глазного конъюнктивита; болям в животе и диарее. Растущее количество данных свидетельствует и о том, что нередко при COVID-19 происходит нарушение целостности сосудистого барьера. При этом SARS-CoV-2 может нарушать гомеостаз сосудов, напрямую заражая эндотелиальные клетки через фермент ACE2. Из-за чего у значительной части пациентов с тяжелой формой болезни (включая молодых людей и детей) развиваются венозные и артериальные осложнения различной степени тяжести. Скрупулезное изучение патогенеза COVID-19 продолжается.
Группа риска
Первые данные: Поскольку при среднем и тяжелом течении COVID-19 развивается тяжелое поражение легких, одними из первых в группу риска попали курильщики и все, кто имеет какие-либо заболевания органов дыхания. А также люди из возрастной группы от 50 лет и старше. К середине весны 2020 года врачам стало понятно, что важными факторами риска при COVID-19 являются сопутствующие заболевания: диабет, гипертония, различные патологии сердца.
Что известно сейчас: Благодаря большому количеству клинических исследований, проведенных по всему миру, роль курения, как фактора риска, была подвергнута сомнению. Несмотря на то, что эту привычку по-прежнему нельзя считать полезной для здоровья, само по себе курение (ни в настоящем, ни в прошлом) не связано с более тяжелым течением COVID-19.
А вот возраст по-прежнему остается одним из серьезных факторов риска. Люди от 80 лет и старше имеют более чем 20-кратное увеличение риска по сравнению с людьми в возрасте 50–59 лет. Например, в Великобритании более 90% смертей, связанных с COVID-19, приходились на людей старше 60 лет. При этом 60% из них были мужчинами. Результаты, полученные в Великобритании, согласуются с данными, полученными по всему миру — мужчины действительно имеют более высокий риск получить осложнения при коронавирусной болезни.
Негативная роль некоторых сопутствующих заболеваний при тяжелом течении COVID-19 также была со временем подтверждена. Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний выявил в исследовании 44 672 человек, что сердечно-сосудистые заболевания, гипертония и диабет напрямую связаны с повышенным риском смерти.
В уязвимую группу также входят люди с неврологическими заболеваниями (в частности, деменцией), сниженной функцией почек, аутоиммунными заболеваниями (и другими иммунодепрессивными состояниями), а также пациенты с различными гематологическими патологиями и онкологическими заболеваниями. Значительную роль в развитии тяжелой формы COVID-19 играет состояние печени. В частности, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Клинические исследования показали, что примерно у 20%-30% пациентов с COVID-19 при поступлении в госпитали наблюдалась такая дисфункция печени. Главным маркером риска в этой ситуации будет коэффициент Ритиса — это соотношение АСТ к АЛТ. Пациенты с АСТ/AЛТ ≥ 1,38 при поступлении в больницы имели показатели выживаемости значительно ниже, в сравнении с пациентами, чей коэффициент Ритиса <1,38.
Доказано, что повышенному риску при COVID-19 подвергаются люди, с группами крови II (A) и IV (AВ) и употребляющие психоактивные вещества. А также все, кто имеет высокий уровень воспалительного процесса в организме, независимо от анамнеза.
Существует и генетическая предрасположенность к развитию осложнений при COVID-19. В июне 2020 года большая международная группа ученых проанализировала геномы около 4 тыс. человек из Италии и Испании и обнаружила, что локус группы крови ABO и кластер генов хромосомы 3 связаны с развитием дыхательной недостаточности при COVID-19. В сентябре 2020 была опубликована еще одна работа, авторы которой подтвердили: кластер генов хромосомы 3 не просто связан с тяжелым течением болезни, он является едва ли не основным генетическим фактором риска тяжелых симптомов при заражении SARS-CoV-2. Благодаря этому открытию появилась новая гипотеза, объясняющая, почему все люди переносят COVID-19 по-разному. Возможно, это происходит из-за тех самых генетических факторов (их может быть и больше), которые определяют степень предрасположенности к тяжелому течению болезни. Любопытно, что «коварный» локус генов хромосомы 3 был унаследован нами от неандертальцев более 50 тыс. лет назад. Благодаря такому генетическому наследию, около 16% европейцев и примерно половина жителей Южной Азии сегодня несут эти гены.
Иммунитет к коронавирусу
Первые данные: С самого начала у ученых не было ответа на вопрос, насколько прочным и долговечным будет иммунитет к SARS-CoV-2. Все-таки вирус новый, а данные по уже известным коронавирусам человека — противоречивые. Например, к относительно безобидным штаммам: 229E, OC43, NL63 и HKU — долгосрочного иммунитета у нас не вырабатывается. Люди болеют ими каждый сезон. При этом к более опасным MERS-CoV и SARS-CoV-1 иммунитет формируется на два и три года соответственно. Учитывая ситуацию, ученым оставалось лишь наблюдать за состоянием гуморального и клеточного иммунитета у выздоровевших пациентов. И, конечно, ждать сообщений о повторных случаях инфицирования SARS-CoV-2.
Что известно сейчас: Надежды на долгий иммунитет не оправдались. Исследования, в которых оценивали образование нейтрализующих антител IgG у пациентов с перенесенным COVID-19 показали, что титры IgG увеличивались в течение первых 3 недель от начала болезни и уже к 8-ой неделе снижались. С одной стороны, снижение антител в крови — процесс естественный. Однако в случае с инфекцией SARS-CoV-2 это происходит быстрее, чем изначально ожидали ученые. Что любопытно, у людей с легкой формой заболевания и у тех, кто перенес инфекцию бессимптомно титры антител IgG снижаются гораздо быстрее, чем у тех, кто болел тяжелее. Если же суммировать накопленные знания, то иммунитет к SARS-CoV-2 у людей, перенесших болезнь в легкой, средней и тяжелой форме может длиться: минимум — 1,5-2 месяца; в среднем — 2-3 месяца; и максимум — 4 месяца. Безусловно, защита от нового вируса определяется не только наличием нейтрализующих антител в крови. В и Т-лимфоциты не менее важны для формирования долговременного иммунитета к инфекции. Эти специфические клетки обнаруживаются в крови у 40%-60% переболевших людей. И в отличие от антител, они не исчезают со временем.
Что касается реинфекции SARS-CoV-2, то такие случаи начали фиксироваться по всему миру. И это действительно повторные случаи заражения, а не просто затяжное выделение вируса (что тоже возможно). Например, здесь описан первый повторный случай реинфекции, произошедший в Китае. 33-летний мужчина, проживающий в Гонконге, заболел бессимптомной формой COVID-19 через 142 дня (4,5 месяца) после первого симптоматического эпизода. В обоих случаях было проведено полное секвенирование генома вируса, выделенного из респираторных образцов пациента. Филогенетический анализ геномов показал, что мужчина подвергся заражению разными, но при этом родственными штаммами SARS-CoV-2.
В научной литературе описаны еще четыре случая реинфекции SARS-CoV-2, произошедших в разных странах: Бельгии, Эквадоре, Нидерландах, США.
Вакцина от коронавируса
Первые данные: SARS-CoV-2 — новый вирус, поэтому специфического лекарственного препарата или вакцины против него в мире разработано не было. Из-за того, что количество больных с каждым месяцем увеличивалось, ВОЗ одобрила применение существующих лекарственных средств «off label» — то есть не по назначению. При этом все главные надежды были связаны с изобретением вакцины. К ее разработке приступили сотни научных коллективов по всему миру, после того как генетическая последовательность SARS-CoV-2 стала доступной в начале января 2020 года.
Что известно сейчас: В настоящее время в мире разрабатывается более 180 вакцин-кандидатов. Все они основаны на разных принципах и платформах. ВОЗ ведет рабочий документ, в котором можно ознакомиться с результатами клинических исследований всех официальных участников вакцинной гонки. В том числе и российской Gam-COVID-Vac (торговая марка «Спутник V»), которая 11 августа 2020 года стала первой в мире зарегистрированной вакциной от коронавируса. Это решение Минздрава РФ подверглось резкой критике как в России, так и в мире. Причина: Gam-COVID-Vac получила одобрение от регулятора еще до завершения III фазы клинических исследований.
III фаза клинических исследований — основная и самая масштабная. В ней принимают участие тысячи и десятки тысяч добровольцев. В рамках этой фазы используются рандомизированные, двойные слепые и плацебо-контролируемые испытания. Такой подход помогает точно оценить эффективность, иммуногенность и безопасность вакцины. На момент публикации материала, в III фазе исследований находились 11 вакцин-кандидатов. Самые большие группы добровольцев у американских разработчиков. Вакцину от Moderna испытывает на себе чуть больше 30 тыс. людей, от Pfizer почти 44 тыс.; а от Johnson & Johnson — 60 тыс. добровольцев.
Из-за резонансного решения Минздрава России к Gam-COVID-Vac было приковано повышенное внимание. В результате разгорелась международная дискуссия. Итальянский молекулярный биолог и известный борец с фальсификацией научных данных Энрико Буччи прочитал в авторитетном «Lancet» статью российских разработчиков о результатах I и II второй фазы клинических испытаний и усомнился в корректности проведенных исследований. Здесь можно ознакомиться с полным текстом открытого письма Энрико Буччи (его подписали около 40 ученых), а здесь — прочитать основную суть претензий в более простом изложении. На обрушившуюся критику российские разработчики ответили, но так и не обнародовали все данные, которые запросил Буччи, чтобы удостовериться в безопасности и эффективности вакцины.
14 октября 2020 года стало известно, что Новосибирский государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» зарегистрировал вторую российскую вакцину от коронавируса «EpiVacCorona» — также по результатам I и II фазы клинических исследований.
Безопасность и эффективность вакцин от коронавируса остается главной причиной беспокойства и пристального внимания ко всем разработчикам. Особенно, когда приходят сообщения о приостановке клинических испытаний. Например, Оксфордский университет и англо-шведская AstraZeneca приостанавливали испытание своей вакцины уже дважды. На II фазе в июле (у добровольца развился рассеянный склероз) и на III фазе в сентябре 2020 года (у другого участника испытаний обнаружили побочные реакции). В первом случае экспертная группа заключила, что рассеянный склероз не мог развиться по вине вакцины. А во втором случае AstraZeneca назвала приостановку испытания, а также само обнаружение побочных эффектов «рутинным событием» (это действительно так, клинические исследования для этого и проводятся). 21 октября AstraZeneca вновь оказалась в центре внимания, после того как стало известно о гибели 28-летнего добровольца испытаний из Бразилии. Мужчина скончался от осложнений, полученных при COVID-19. Позже выяснилось, что погибший участник получил не дозу вакцины, а вещество, которое использовалось в качестве плацебо. Исследования AstraZeneca продолжаются.
12 октября 2020 года Johnson & Johnson была вынуждена также поставить на паузу испытания своей вакцины (они находятся в III фазе) — у одного из добровольцев развилась неизвестная болезнь. В ходе расследования независимая экспертная группа не нашла доказательств того, что именно вакцина стала причиной происшествия. 23 октября Johnson & Johnson объявила о продолжении своих масштабных испытаний.
На фоне таких сообщений и нарастающего в мире беспокойства о безопасности новых вакцин, девять участников гонки подписали обязательство не подавать в регулирующие органы заявки на регистрацию своих вакцин-кандидатов до тех пор, пока все этапы клинических испытаний не завершатся благополучно. Обязательство было подписано руководителями AstraZeneca PLC, GlaxoSmithKline PLC, Johnson & Johnson, Merck & Co., Moderna Inc., Novavax Inc., Sanofi SA, BioNTech SE и Pfizer Inc.
Важно отметить, что большинство вакцин-кандидатов (независимо от подходов к ее созданию) вероятно, будут защищать только от развития заболевания, но не смогут препятствовать дальнейшей передаче и распространению вируса. При этом насколько длительный иммунитет к COVID-19 подарят нам новые вакцины, неизвестно.