eGenesys и Revivicor: чем занимаются пионеры ксенотрансплантологии
Дорогостоящей и сложной ксенотрансплантологией — пересадкой органов от животных (обычно свиней) человеку — занимаются два научных гиганта, eGenesys и Revivicor. Кто они такие и что именно делают, разбираемся в нашем материале.
Egenesys: 50 биотех-компаний и пересадка свиной почки
Пионеры синтетической биологии и продуктивные предприниматели
Компания eGenesys базируется в Кембридже (штат Массачусетс). О ее исследованиях известно не так много. Компания учреждена при участии ученых из Harvard Medical School (HMS). Особое влияние на работу eGenesys оказали генетик Джордж Черч, непосредственно связанный с Гарвардом, и экс-сотрудница HMS Луан Янг. Черч занимается не только генетикой: он молекулярный инженер, химик и биолог. Будучи пионером синтетической биологии и профессором генетики в Гарвардской медицинской школе, за время работы он стал еще и продуктивным предпринимателем: он открыл около 50 биотехнических организаций.
В 2017 году Черч вошел в список ста самых влиятельных людей в мире по версии Times, а в 2022-м попал в подобный рейтинг, но уже в сфере биофармацевтики (Fierce Pharma). Соучредитель eGenesys Луан Янг получила степень бакалавра по биологии и психологии в Пекинском университете, а также докторскую степень по философии в области биологии человека и медицины в Гарварде. Она не известна такой бизнес-активностью, однако именно она активно занималась разработкой «генетических ножниц» CRISPR/Cas9. В 2017 году ее отметили в рейтинге Bloomberg 50, а тремя годами ранее она попала в список «30 до 30» по версии Forbes в области науки и здравоохранения. В 2012 году Янг и биоинженер Прашант Мали начали активную работу над совершенствованием технологии CRISPR. А уже в начале 2013 года команда, в которую входили Янг, Мали и Черч, выпустила исследование о совершенствовании CRISPR-Cas9 и успешном опыте редактирования генома человеческих клеток.
Инвестиции и коллаборации, в том числе со своими же компаниями
В 2015 году Янг и Черч создали eGenesys и уже в 2017 году компания объявила о привлечении $38 млн для развития собственных исследований и разработок. Тогда же, в августе 2017-го, компания выпустила релиз в журнале Science. В статье рассказывалось об одном из первых важнейших и успешных шагов в сторону межвидовой трансплантации: ученым удалось получить первых свиней, у которых нет активного эндогенного ретровируса (PERV). Считается, что он есть у всех свиней — и появился еще до одомашнивания этих животных. Но именно он был одним из факторов, отдалявших возможность использовать органы свиньи для трансплантации человеку из-за вероятности заражения ретровирусом нового хозяина. Этого удалось достичь с помощью CRISPR-Cas9.
После этого компания приходит к крупным совместным проектам и инвесторам: например, в 2018 году eGenesys приступает к работе с Qihan Biotech (Китай) с целью развивать технологию и расширять возможности ксенотрансплантации. Однако есть одна важная деталь: компания Qihan Biotech основана ни кем иным, как Луан Янг и Джорджем Черчем. Громкие новости о партнерствах и исследованиях дают плоды: в конце того же года компания сообщила о получении $100 млн от Fresenius Medical Care Ventures, которые планировала потратить на ускорение развития программы ксенотрансплантации почек. Финансирование FMCV удалось осуществить благодаря большому количеству инвесторов: Leaps by Bayer и Wellington Partners, ARCH Venture Partners, Biomatics Capital, Alta Partners и Khosla Ventures. В связи с этим в совете директоров появились новые люди — из числа инвесторов.
Приобретение конкурентов для расширения производства
Спустя два года, в мае 2020-го, eGenesys заявила о расширении производственных возможностей за счет приобретения компании ICBiotec. В релизе отмечалось, что до этого фирмы долго сотрудничали и их объединение должно быть продуктивным. Однако по некоторым данным ICB, основанная в 1998 году, являлась хоть и косвенным, но конкурентом успешного стартапа Черча и Янг. Сумму сделки не раскрывали. В этом же году eGenesys расширила научное сотрудничество Массачусетской больницей общего профиля, чтобы проводить in vivo тестирование ведущих программ ксенотрансплантации почек и поджелудочной железы, а также начала работу с Медицинской школой Университета Дьюка — для исследований, связанных с диабетом первого типа. В 2021 году это сотрудничество было расширено для проведения доклинических исследований генетически отредактированных почек, которые имплантировали в приматов.
В марте 2021 года eGenesys сообщила об очередном крупном транше — в этот раз на $125 млн. Инвесторами стали Farallon Capital Management, Polaris Partners, HBM Healthcare Investments, Samsara Bio Capital, Irving Investors и ряд других крупных компаний. В релизе также отмечалось, что полученные средства пойдут на развитие программ ксенотрансплантации при почечной недостаточности и диабете 1-го типа.
Продуктивный 2023-й
2023 год стал для компании очень продуктивным. В январе она объявила о начале совместной работы с Eledon Pharmaceuticals. В рамках сотрудничества исследовали препарат тегопрубарт, который потенциально позволит предотвратить отторжение человеческим организмом ксеноорганов. Он использовался в доклинических исследованиях eGenesis по ксенотрансплантации человеку.
Буквально спустя несколько месяцев началось еще одно сотрудничество — с мировым лидером в области жидкостной биопсии для лечения инфекционных заболеваний Karius. Компании занимались разработкой инструментов диагностики инфекций при ксенотрансплантации органов сначала от свиней к приматам, а затем и к человеку. В этом случае роль Karius была в предоставлении платформы, которая обнаруживала и оценивала число патогенов, возникающих у донорских свиней.
В журнале Nature в 2023 году ученые представили результаты своего главного исследования. Чтобы свиная почка хотя бы потенциально могла прижиться в человеческом организме, ученые eGenesys внесли в геном животного 69 изменений: были удалены несколько свиных генов (они отвечают за выработку сахаров, на которые реагирует человеческий иммунитет), добавлены человеческие гены (чтобы исключить отторжение), а также обезврежены вирусы, которые встроены в свиной геном.
Долгое время компания экспериментировала на бабуинах, пересаживая им отредактированные сердца свиней. Целью этих экспериментов была проверка, насколько возможно с помощью ксенооргана выиграть время детям с тяжелыми пороками развития, чтобы они могли с подсаженным сердцем дождаться человеческих донорских органов. Однако по данным MIT Technology Review, к июлю 2023-го года обезьянам произвели всего две пересадки — и ни одно из животных-реципиентов не прожило больше нескольких дней.
Первый опыт пересадки почки: победа и поражение
В феврале 2024-года стало известно, что одним из партнеров eGenesys стал японский PorMedTec. eGenesys предоставляет PMT отредактированные клетки, а японская компания специализируется на эмбриологии свиней и планирует активно развивать ксенотранплантацию в своей стране, где вопрос с нехваткой органов стоит еще острее, чем в США.
eGenesys удалось первой пересадить свиную почку живому человеку — в марте 2024-года орган получил Рик Слейман, страдающий от почечной недостаточности. Слейману не удалось долго прожить с ксеноорганом: несмотря на довольно быстрое восстановление (через две недели после вмешательства его выписали) и прием иммунодепрессантов, пациент скончался спустя два месяца. Врачи, однако, отмечают, что нет признаков, подтверждающих смерть Слеймана именно от трансплантации ксенопочки.
Revivicor: от Долли до UKidney
Шаги к клонированию и овечка Долли
Revivicor — дочерняя компания United Therapeutics Corporation и прямой конкурент eGenesys. В 1996 году Revivicor начала сотрудничать с Рослинским научно-исследовательским институтом (Великобритания), чтобы создать первое в мире клонированное млекопитающее. Ученые предприняли 277 попыток для создания клона. У них получилось 29 эмбрионов, но 28 из них прожили не более шести дней. Единственной родившейся и выжившей стала знаменитая овечка Долли, увидевшая свет в 1997 году.
В 2000 году эксперименты компании позволили впервые в мире клонировать свиней — 5 марта родились Милли, Криста, Алексис Каррель и Дот. Это клонирование проводилось от взрослой особи и было схоже с первыми экспериментами компании на овцах. Несмотря на проблемы, возникшие в процессе исследования, оно завершилось успешно. Хотя основной целью было все же получить измененные органы — чтобы трансплантировать их в тело человека.
Как связаны аллергия на мясо и трансплантология
В 2001 году Revivicor создала первых в мире свиней с измененным геномом — GalSafe. Ткани этих животных не содержали углевод альфа-гал, который может стать причиной аллергии на мясо. Часто эту реакцию запускает укус клеща: так альфа-гал попадает в организм человека, после чего тот вынужден отказаться от употребления любого мяса. Однако мясо GalSafe должно быть для них безопасно. Одобрение FDA на применение технологии компания получила в 2020 году.
Но дело не только в аллергии. Основная причина таких исследований — эпитопы, которые содержатся в свином белке. Эпитоп — это часть молекул антигенов, то есть веществ, которые организм может воспринимать как чужеродные. При ксенотрансплантации принимающая иммунная система (например, человека) может распознавать их и бороться с ними. Из-за этого и происходит острое отторжение человеческим организмом свиных органов. По сути, наличие эпитопов откладывает возможность успешной ксенотрансплантации органов от свиньи к человеку. Исследование, опубликованное в 2001 году, дало положительные результаты в этом направлении: отредактированные генетически свиньи были свободны от эпитопов, вызывающих острую аллергическую реакцию при ксенотрансплантации. Это делало их более безопасными для потенциальной пересадки их органов человеку.
От отдельного проекта до гиганта трансплантологии
В 2003 году Revivicor создали как отдельный проект PPL Therapeutics. Компанию возглавили Дэвид Айрес и Дэвид Купер. Первый до 2003 года был главным операционным директором в PPL Therapeutics и возглавлял там исследовательскую деятельность. До этого работал в фармацевтике около семи лет, а еще два года занимался молекулярной биологией в отделе генной терапии в Baxter Healthcare. Там он руководил командой, которая разрабатывала векторные системы для их применения в генной терапии in vivo. Дэвид Купер работал на кафедре хирургии Гарвардской школы и занимался иммунологией в центре биологии трансплантации в Массачусетской больнице. Кроме того, он возглавлял журнал Xeno-transplantation и в соавторстве издал книгу Xeno: The Promise of Transplanting Animal Organs into Humans.
Спустя семь лет, в 2011-м, компанию приобрела организация United Therapeutics. Цель этого объединения — создать неограниченный запас органов для трансплантации. Подробности сделки не раскрывались — однако, согласно некоторым источникам, компания была приобретена за $7,6 млн.
UKidney и UHeart: первые пересадки и первые успехи
В 2021 году в тело умершего человека, находившегося на искусственном поддержании жизненных функций, пересадили почки модифицированной свиньи, получившие название UKidney. Она проработала в организме рекордное время, 61 день. Еще одна разработка Revivicor — сердце из такого же животного — использовалось в клинических условиях год спустя, в 2022-м. Сердце модифицированной свиньи, которое компания назвала UHeart, установило новый рекорд выживаемости реципиента с ксенотрансплантатом.
В 2023 году от модифицированной свиньи человеку пересадили тимус UThymoKidney. Это был самый длительный задокументированный опыт работы чуждого тимуса в теле человека — два месяца. В сентябре того же года в клинических условиях свиное модифицированное сердце пересадили второму реципиенту. Он прожил с ксеноорганом меньше первого: всего шесть недель.
В 2023 году стало известно, что компания возводит новое здание, стоимость которого — $100 млн. Площадь объекта составит почти 70 тыс. м², что позволит выращивать одновременно до двухсот «отредактированных» животных в закрытых помещениях.
Успехи и перспективы
Обе компании уже провели первые опыты пересадки органов от генно-модифицированных свиней человеку. Сейчас самыми успешными показателями стал срок выживаемости длиной в два месяца. Даже такие небольшие шаги к развитию ксенотрансплантации дают надежду сотням тысяч человек во всем мире, которые нуждаются в пересадке органов.
Сфера будет развиваться, оптимистичны эксперты. Эксперты отмечают, что объем сектора к 2029 году достигнет показателей в $24,51 млрд. Также к 2029 году специалисты ожидают рост числа трансплантаций органов и увеличение инвестиций в разработку биотех-продуктов.